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Quelle fraction des cellules humaines est infectée lors d'une infection virale ?


Si je comprends bien, si une cellule est infectée lors d'une infection virale, elle finit par mourir. Si un individu ne meurt pas d'une infection, le pourcentage de cellules infectées au cours de l'infection doit être assez faible.

Existe-t-il des estimations disponibles sur le nombre de cellules infectées lors d'une infection virale ? (par exemple, une infection grippale) ?

(Une question très similaire a été posée il y a cinq ans mais n'a malheureusement reçu aucune réponse.)


Après avoir essayé de répondre à cette question pendant un certain temps, je suis arrivé à la conclusion que les informations nécessaires pour y répondre de manière satisfaisante n'existent pas. Je vais aller de l'avant et résumer mes conclusions ici pour vous, j'espère que c'est informatif.

Différents virus infectent différentes cellules et les systèmes immunitaires de différentes personnes réussissent plus ou moins à limiter l'infection, de sorte que le nombre de cellules infectées varie également beaucoup. Un moyen utile d'affiner votre question pourrait être "Quelle est la fraction maximale de cellules infectées par un virus qui peut survivre ?". Toutes les infections varieront entre ce maximum et 0 %, une maladie plus bénigne étant associée à un pourcentage inférieur de cellules infectées.

J'ai considéré Ebola comme un candidat car il peut infecter une grande variété de types de cellules et de nombreuses recherches ont été publiées à ce sujet.

De J Virol. avril 2004 ; 78(8) : 4330-4341. :

Notamment, 20 (91 %) des 22 non-survivants avaient des charges virales qui ont atteint ≥ 10^8 copies d'ARN/ml dans les 8 premiers jours après le début des symptômes, suggérant ainsi que 10^8 copies d'ARN/ml peuvent être considérées comme un seuil approximatif qui prédit une issue fatale avec une capacité prédictive positive de > 90 %.

Ainsi, pour environ 3 L de sérum sanguin chez une personne, cela représente 3 * 10^11 copies du génome viral dans le sang comme seuil de survie. Je n'ai pas pu trouver d'informations utiles sur la charge virale dans les organes et autres tissus, mais comme le sang aurait une concentration de virus beaucoup plus élevée que la salive ou d'autres fluides, nous pouvons supposer que ce nombre représente une partie importante de la charge totale. Je suppose qu'environ un tiers, nous obtenons donc 10 ^ 12 copies du génome. Certains ou même la plupart de ces génomes d'ARN peuvent ne pas être incorporés dans des particules virales, mais le comptage des particules virales réelles est très difficile, donc personne n'a publié de corrélation entre les résultats de Q-RT-PCR et le nombre de particules infectieuses pour autant que j'ai pu le trouver.

Ensuite, nous devons estimer le nombre de virus descendants que chaque cellule infectée produit. Dans Clin Diagn Lab Immunol. janvier 2002 ; 9(1) : 19-27. , les chercheurs ont obtenu environ 2 * 10^4 PFU de puits contenant chacun 2-4 * 10^6 cellules de macrophages alvéolaires. Dans ces puits, 50 à 60 % des cellules s'étaient détachées des parois, contre 0 dans les puits non infectés. Cela implique que, pour les macrophages au moins, environ 100 cellules infectées produisent suffisamment de virus pour créer une plaque dans le test qu'elles ont utilisé. Dans J Virol. 1er juillet 2015 ; 89(13) : 6773-6781. environ 1000 particules par PFU sont signalées pour le 12e passage de virus dans leur système de test sur cellules Vero, soit 10 particules de virus par cellule infectée. Nous avons estimé plus tôt 10^12 particules virales, ce qui implique qu'environ 10^11 cellules ont été infectées. C'est un nombre similaire à celui estimé pour le VIH dans les commentaires de cette question que vous avez liée. À environ 3 * 10^13 cellules humaines dans le corps, cela représente environ 0,3 % de toutes les cellules.

Chacune des études que j'ai liées ici est assez différente de l'autre, donc brancher les résultats de l'une dans l'autre introduit beaucoup d'erreurs, mais j'espère que le processus a été instructif.


Quelle fraction des cellules humaines est infectée lors d'une infection virale ? - La biologie

Figure 1 : Une micrographie électronique à transmission d'une section mince d'Escherichia coli K-12 infecté par le bactériophage T4. Les virus sombres à l'extérieur sont ceux qui n'ont pas éjecté leur ADN dans l'hôte bactérien. Image reproduite avec l'aimable autorisation de John Wertz.

Les virus prolifèrent dans les environnements naturels en infectant les cellules et en détournant leur machinerie de réplication et de synthèse des protéines. Une fois que de nouvelles protéines virales ont été synthétisées et assemblées, des rafales de virus sont libérées des cellules infectées (et généralement bientôt mortes) pour répéter le processus à nouveau. Combien de virus sont libérés de chaque cellule infectée ? Ce paramètre est appelé taille de la salve virale, faisant allusion au fait que souvent l'émission de virus conduit soit à la lyse cellulaire (bactériophage) soit à la mort cellulaire (infection par le VIH des lymphocytes T). L'émission de nouveaux virus à partir d'une cellule infectée se produit donc sous la forme d'une rafale avec des nombres caractéristiques de virus et avec des échelles de temps allant de quelques minutes à plusieurs jours selon le type de virus et d'hôte. Les tailles d'éclatement pour différents virus ont une large gamme correspondant à leur tour à la gamme de différentes tailles des cellules hôtes. Par exemple, le SIV, un cousin et modèle du virus VIH, est libéré à partir de cellules T infectées avec une taille de burst de ≈50 000 (BNID 102377) alors que les virus cyanobactériens ont des tailles de burst caractéristiques de ≈40-80 (BNID 103247, 104841, 104842 ) et le phage lambda et d'autres bactéries attaquant les phages (tels que T4, T5 et T7) ont des tailles d'éclatement 100-300. (BNID 105025, 105870). Un exemple de bactérie hôte avant le processus d'éclatement lui-même est illustré à la figure 1.

Figure 2 : Retour du calcul de l'enveloppe montrant comment la fraction de volume occupée par les virions éclatés est à peu près similaire dans des conditions de taille d'éclatement très différente.

Une façon intéressante de se faire une idée de l'impact d'une infection virale sur le métabolisme de l'hôte est de penser au volume pris par les virus nouvellement synthétisés par rapport à la taille de la cellule hôte. En particulier, on se demande quelle fraction du volume de la cellule hôte est occupée par tous les virus composant une rafale virale ? Ces volumes peuvent être considérés comme un proxy de la biomasse et ainsi refléter les ressources de la cellule qui ont été saisies. Un virion SIV a un diamètre d'environ 100 nm et la cellule hôte a un diamètre correspondant d'environ 10 um. Compte tenu de ces chiffres, 50 000 virions représentent ainsi environ 5% du volume de la cellule comme le montre schématiquement la figure 2. Dans le cas des bactéries et des virus qui les infectent, un phage T de diamètre ≈50 nm (BNID 105870) montre des tailles de burst de 200 dans une cellule E. coli, représentant ≈2% du volume. Par conséquent, la fraction volumique caractéristique absorbée par les virus dans ces deux types cellulaires très distincts montre une gamme beaucoup plus petite (100 fois). Cela peut refléter les limites de la quantité de virus de la biomasse pouvant extraire des cellules infectées. Dans l'environnement marin qui est souvent appauvri en phosphore qui est principalement requis pour les nucléotides, il a été suggéré que les tailles d'ADN du virus et de l'hôte régissent la taille de l'éclatement du virion car le virus utilise les éléments constitutifs de l'ADN de l'hôte (CM Brown et al., J. Mar. Bio. Ass. Royaume-Uni, 86:491, 2006). Les mesures et les estimations tout au long de cette vignette soulèvent la question très intéressante de ce qui régit la taille globale de la rafale, ainsi que de la fraction de l'ADN viral et des protéines synthétisés qui en font des virus infectieux.

Tableau 1 : Tailles d'éclatement des virus provenant de divers organismes hôtes. Le tableau se concentre sur les contrastes entre les procaryotes et les cellules de mammifères


L'extinction épigénétique de la transcription du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) par la formation de structures de chromatine restrictives au niveau de la longue répétition terminale virale entraîne l'entrée progressive du VIH en latence

Les mécanismes moléculaires utilisés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) pour entrer en latence sont mal compris. Suite à l'infection des cellules T Jurkat avec des vecteurs lentiviraux qui expriment Tat en cis, l'expression génique est progressivement réduite au silence. Le silence est grandement amélioré lorsque les vecteurs lentiviraux portent un gène Tat atténué avec la mutation H13L. Les clones individuels de cellules infectées par des lentivirus ont montré une large gamme de taux d'arrêt, la majorité montrant une fréquence de silence de 50 % entre 30 et 80 jours. Les clones réduits au silence contenaient de manière caractéristique une petite fraction (0 à 15 %) de cellules activées qui continuaient à exprimer d2EGFP. Lorsque les populations de cellules d2EGFP(+) et d2EGFP(-) ont été isolées des clones d'arrêt, elles sont rapidement revenues à la distribution originale des cellules inactives et actives, suggérant que les cellules d2EGFP(+) résultent de fluctuations stochastiques de l'expression des gènes. L'analyse détaillée de l'initiation et de l'élongation de la transcription à l'aide de tests d'immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) confirme que les niveaux de Tat sont limités dans les cellules infectées de manière latente mais augmentent progressivement pendant la réactivation provirale. Les tests ChIP utilisant des clones de cellules infectées de manière latente démontrent que les provirus latents portent des niveaux élevés d'histones désacétylées et d'histones triméthylées. En revanche, les gènes cellulaires IkappaB alpha et GAPDH avaient des niveaux élevés d'histones acétylées et pas d'histones triméthylées. Les niveaux d'histone triméthylée H3 et HP1-alpha associés aux provirus du VIH ont chuté rapidement après l'activation du facteur de nécrose tumorale alpha. L'arrêt progressif de la transcription du VIH après l'infection suggère que les mécanismes épigénétiques ciblant les structures de la chromatine restreignent sélectivement l'initiation de la transcription du VIH. Cela diminue la production de Tat en dessous des niveaux requis pour maintenir l'expression du gène du VIH.

Les figures

Vecteurs lentiviraux exprimant Tat et…

Vecteurs lentiviraux exprimant Tat et Rev dans cis . (A) Organisation génomique de…

Silençage progressif des Jurkat infectés par des lentivirus…

Silençage progressif des cellules T Jurkat infectées par des lentivirus. Des populations mixtes fraîchement infectées de Jurkat…

Activation de Jurkat infecté de manière latente…

Activation de clones de cellules T Jurkat infectés de manière latente par TNF-α ou TSA. Les cellules étaient…

Les cellules individuelles infectées de manière latente montrent…

Les cellules individuelles infectées de manière latente présentent des taux de silençage uniques mais une cinétique de réactivation similaire. (UNE)…

Analyse détaillée de la fermeture…

Analyse détaillée de l'arrêt du clone 2D10 suite à la réactivation du TNF-α. (Un représentant…

Réactivation spontanée et arrêt de…

Réactivation et arrêt spontanés des clones infectés de manière latente. Deux clones infectés de manière latente qui…

La réactivation provirale nécessite à la fois NF-κB…

La réactivation provirale nécessite à la fois l'expression de NF-κB et de Tat. Niveaux RNAP II au…

Les provirus latents portent des histones triméthylées.…

Les provirus latents portent des histones triméthylées. Les cellules 2D10 ont été stimulées avec 4 ng/ml de…


Stress oxydatif pendant l'infection par le VIH : mécanismes et conséquences

Il est généralement reconnu que les espèces réactives de l'oxygène (ROS) jouent un rôle crucial dans une variété de processus naturels dans les cellules. Portés à des niveaux qui ne peuvent pas être neutralisés par les mécanismes de défense, ils endommagent les molécules biologiques, altèrent leurs fonctions, et agissent également comme des molécules de signalisation générant ainsi un spectre de pathologies. Dans cette revue, nous résumons les données actuelles sur les marqueurs de stress oxydatif associés à l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), analysons les mécanismes par lesquels ce virus déclenche une production massive de ROS et décrivons l'état de divers mécanismes de défense de l'hôte infecté. cellule. En outre, nous avons examiné les rares données sur l'effet des ROS sur la réplication du VIH-1. Enfin, nous présentons l'état actuel des connaissances sur les altérations redox en tant que facteurs cruciaux de la pathogénicité du VIH-1, tels que la neurotoxicité et la démence, l'épuisement des cellules T CD4 + /CD8 +, la prédisposition aux infections pulmonaires et certains effets secondaires de l'antirétroviral. thérapeutique, et les comparer aux pathologies associées au stress nitrosatif.

Les figures

Sources cellulaires d’oxygène réactif…

Sources cellulaires d'espèces réactives de l'oxygène dans l'infection par le VIH. Plusieurs protéines du VIH améliorent…

Mécanismes de la neurotoxicité du VIH. Amélioré…

Mécanismes de la neurotoxicité du VIH. Production ROS améliorée, déclenchée par gp120, Tat et Vpr…


Une nouvelle pièce du puzzle de l'infection à VIH explorée

Des scientifiques de l'EMBL Heidelberg et du Zentrum für Infektiologie de l'hôpital universitaire de Heidelberg ont réussi pour la première fois à imager le VIH pendant son transport dans le noyau d'une cellule infectée. Les images de tomographie électronique montrent l'enveloppe protéique du virus traversant l'un des pores nucléaires - les ouvertures dans la membrane autour du noyau qui permettent aux molécules d'entrer et de sortir. Les scientifiques ont découvert que le virus traverse le pore nucléaire intact, ne se désintégrant qu'à l'intérieur du noyau, où il libère ses informations génétiques. Cela clarifie un mécanisme important par lequel le matériel génétique du virus est intégré dans le génome de la cellule infectée.

Le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) - qui était au centre de cette étude - infecte principalement certaines cellules du système immunitaire et affaiblit ainsi massivement les propres défenses de l'organisme contre les maladies. Le matériel génétique du virus est solidement emballé dans une capsule protéique en forme de cône connue sous le nom de capside, qui est composée de parties hexagonales individuelles. Les scientifiques savaient comment la capside traverse la membrane cellulaire jusqu'à l'intérieur de la cellule pendant l'infection, mais pas comment le matériel génétique du virus passe de la capside au noyau cellulaire, où il déclenche la formation de nouveaux virus.

C'est là qu'intervient le travail de la collaboration Heidelberg. En utilisant des méthodes nouvellement développées pour l'imagerie 3D de complexes moléculaires dans des cellules infectées par le virus, les scientifiques ont réussi à imager la capside virale directement pendant le transport dans le noyau. "Jusqu'à présent, on supposait que la capside ne passait pas à travers les pores", explique Hans-Georg Kräusslich, directeur médical du Zentrum für Infektiologie. "Cependant, la question de savoir comment le génome viral pénètre dans le noyau cellulaire est essentielle pour sa reproduction. Nos résultats soutiennent donc la recherche de nouvelles cibles pour de futures approches thérapeutiques." Bien que les options de traitement actuelles puissent supprimer la multiplication du virus dans le corps, un véritable remède qui élimine le virus n'est pas encore possible.

Plateformes d'imagerie haute résolution

Pour obtenir un aperçu détaillé du fonctionnement interne des cellules immunitaires infectées en laboratoire, les scientifiques ont utilisé des techniques d'imagerie à haute résolution. Avec l'aide de l'Electron Microscopy Core Facility de l'Université de Heidelberg et de la Cryo-Electron Microscopy Service Platform de l'EMBL Heidelberg, ils ont combiné les méthodes de microscopie optique et électronique. Ils ont pu reconstruire des images 3D des structures moléculaires à partir de leurs données. Cela leur a permis de visualiser la composition et l'architecture des complexes viraux et leur interaction avec les structures cellulaires en haute résolution. « La collaboration fructueuse entre nos deux institutions et la combinaison de technologies spécialisées ont permis d'intégrer une autre pièce du puzzle de l'infection à VIH dans le tableau d'ensemble », déclare Martin Beck, chef de groupe visiteur à l'EMBL et, depuis 2019, directeur et directeur scientifique Membre de l'Institut Max Planck de Biophysique.


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Dynamique des méthylomes de l'ARN m 6 A humain et viral au cours de l'infection par le VIH-1 des cellules T

N La 6-méthyladénosine (m 6 A) est la modification interne la plus répandue de l'ARNm eucaryote. On sait très peu de choses sur la fonction de m 6 A dans le système immunitaire ou son rôle dans les interactions hôte-pathogène. Ici, nous étudions la topologie, la dynamique et les influences bidirectionnelles des méthylomes d'ARN viral-hôte au cours de l'infection par le VIH-1 des cellules T CD4 humaines. Nous montrons que l'infection virale déclenche une augmentation massive de m 6 A dans les ARNm de l'hôte et du virus. Dans l'ARNm du VIH-1, nous avons identifié 14 pics de méthylation dans les régions codantes et non codantes, les jonctions d'épissage et les séquences régulatrices d'épissage. Nous avons également identifié un ensemble de 56 transcrits de gènes humains qui ont été uniquement méthylés dans les cellules T infectées par le VIH-1 et ont été enrichis pour des fonctions dans l'expression des gènes viraux. La pertinence fonctionnelle de m 6 A pour la réplication virale a été démontrée en réduisant au silence les enzymes de l'écrivain m 6 A ou de la gomme, qui diminuaient ou augmentaient respectivement la réplication du VIH-1. De plus, la méthylation de deux adénosines conservées dans la région tige-boucle II de l'ARN de l'élément de réponse du VIH-1 Rev (RRE) a amélioré la liaison de la protéine Rev du VIH-1 au RRE in vivo et influencé l'exportation nucléaire de l'ARN. Nos résultats identifient un nouveau mécanisme de contrôle de la réplication du VIH-1 et de son interaction avec le système immunitaire de l'hôte.

L'ARN joue de nombreux rôles vitaux dans les processus cellulaires allant du transfert d'informations génétiques de l'ADN à la protéine à la modulation épigénétique de la transcription des gènes 1 . De la même manière que les protéines et l'ADN, l'ARN subit des modifications chimiques qui peuvent influencer son métabolisme, sa fonction et sa localisation. Plus de 100 groupes chimiques différents sont connus pour modifier l'ARN au niveau d'un ou plusieurs de ses quatre nucléotides (A, G, C et U). Les séquences ribosomiques et ARNt incorporent la plupart des diverses modifications chimiques. Outre la structure 5'-cap, les ARNm et les ARNnc contiennent du m 6 A et de la 5-méthyl cytosine (m 5 C) 2,3 . La méthylation de l'adénosine à la position N6 (m 6 A), qui a été signalée pour la première fois il y a environ 40 ans 4-7, est la modification interne la plus répandue de l'ARNm eucaryote et contribue à sa génération, sa localisation et sa fonction 8-10. Bien que notre compréhension de l'importance de m 6 A pour les processus physiologiques et pathologiques augmente rapidement 11-13, on sait peu de choses sur la fonction de m 6 A dans le système immunitaire des mammifères ou son rôle dans les interactions hôte-pathogène.


Comment les anticorps antiviraux font partie de la mémoire immunitaire

La production d'armes d'abord, la recherche ensuite. En temps de guerre, les gouvernements suivent ces priorités, tout comme le système immunitaire.

Lorsqu'elle combat une infection bactérienne ou virale, une personne par ailleurs en bonne santé produira de nombreux anticorps, des protéines véhiculées par le sang qui s'accrochent aux envahisseurs. Le système immunitaire canalise également certaines de ses ressources vers la recherche : stocker des cellules productrices d'anticorps comme assurance pour une future rencontre et bricoler avec les anticorps pour les améliorer.

Chez l'homme, les scientifiques en savent beaucoup sur les cellules impliquées dans la production immédiate d'anticorps, appelées plasmablastes, mais moins sur le groupe distinct de cellules responsables des fonctions de "stockage/recherche pour l'avenir", appelées cellules B mémoire. Comprendre comment susciter des cellules B mémoire, ainsi que des plasmablastes, est essentiel pour concevoir des vaccins efficaces.

Des chercheurs de l'Emory Vaccine Center et du département de pathologie de Stanford ont examiné les précurseurs des cellules B mémoire, appelées cellules B activées, après la vaccination et l'infection contre la grippe et pendant l'infection par le virus Ebola. Les patients infectés par Ebola étaient les quatre qui ont été traités à l'unité des maladies transmissibles graves de l'hôpital universitaire Emory en 2014.

Les résultats devraient être publiés dans Immunologie naturelle.

"L'infection par le virus Ebola représente une situation dans laquelle les corps des patients rencontraient quelque chose qu'ils n'avaient jamais vu auparavant", explique l'auteur principal Ali Ellebedy, PhD, chercheur principal au Emory Vaccine Center. "En revanche, pendant la vaccination contre la grippe et l'infection, le système immunitaire se fonde généralement sur le rappel."

Contrairement aux plasmablastes, les cellules B activées ne sécrètent pas d'anticorps spontanément, mais peuvent le faire si elles sont stimulées. Chaque cellule B porte différents réarrangements dans son ADN, correspondant à la spécificité et au type d'anticorps qu'elle produit. Les réarrangements ont permis à Ellebedy et à ses collègues de suivre les cellules B activées, comme les codes-barres d'ADN, au fur et à mesure que la réponse immunitaire progresse.

Ellebedy et Rafi Ahmed, PhD, directeur du Emory Vaccine Center, se sont associés à Katherine Jackson, PhD et Scott Boyd, PhD à Stanford pour analyser les codes-barres ADN. Tous les travaux avec des échantillons d'Ebola ont été effectués dans l'installation de niveau de biosécurité 4 des Centers for Disease Control and Prevention. Des collaborateurs du St. Jude Children's Research Hospital ont contribué à l'article.

Une semaine après la vaccination contre la grippe, des plasmablastes spécifiques de la grippe et des cellules B activées spécifiques de la grippe ont pu être détectés dans le sang des volontaires. Deux semaines après la vaccination, les plasmablastes avaient disparu, mais les cellules B activées proliféraient toujours, rapportent les chercheurs. De même, à mesure que l'infection à Ebola progressait, davantage de cellules B activées ont été observées dans le sang des patients tandis que la proportion de plasmablastes diminuait.

"Cette différence de calendrier après l'infection ou la vaccination peut refléter une préférence pour le système immunitaire pour générer d'abord rapidement des plasmablastes dont les anticorps engagent directement les antigènes étrangers", écrivent les auteurs.

L'analyse des codes à barres de l'ADN des anticorps a montré que les codes se chevauchaient entre les plasmablastes et les cellules B activées, indiquant qu'ils provenaient d'ancêtres communs. Cependant, la plupart des séquences n'ont été trouvées que dans un seul groupe de cellules. Les auteurs montrent que quelques mois après la vaccination contre la grippe, de nombreuses cellules B activées se sont stabilisées et sont devenues des cellules B mémoire au repos.

Les auteurs mettent en évidence une découverte intrigante, à savoir que le niveau de bricolage des anticorps - connu sous le nom d'hypermutation somatique - n'a pas augmenté dans les cellules B des volontaires au fil du temps après la vaccination contre la grippe saisonnière.

Bien que ce résultat puisse suggérer que la vaccination contre la grippe saisonnière a des rendements décroissants, Ellebedy dit que c'est en partie parce que les participants à l'étude étaient tous des adultes qui avaient probablement déjà été exposés aux virus de la grippe. Ainsi, leurs cellules B spécifiques à la grippe ont peut-être déjà été optimisées lors de rencontres précédentes. Les cellules B analysées dans cette étude étaient celles spécifiques de la protéine de la grippe H1 2009, une partie du vaccin contre la grippe saisonnière qui n'a pas changé ces dernières années (les volontaires ont été vaccinés entre 2012 et 2015).

"Il est toujours intéressant d'encourager le système immunitaire à fabriquer une plus grande quantité d'anticorps, même si leur qualité n'augmente pas de manière appréciable, et l'intérêt de la vaccination peut être plus important lorsque les souches vaccinales contre la grippe ne sont pas identiques à celles utilisées les saisons précédentes" vaccins », dit-il.


Les scientifiques identifient une interaction virus-cellule qui peut expliquer le taux d'infection élevé de COVID-19

Des chercheurs en bio-ingénierie de l'Université Lehigh ont identifié une interaction jusqu'alors inconnue entre les récepteurs des cellules humaines et la protéine de pointe, ou « S », du SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19. Ces nouvelles informations pourraient aider au développement de nouvelles stratégies pour bloquer l'entrée du SRAS-CoV-2 dans les cellules humaines.

X. Frank Zhang et Wonpil Im savaient grâce à des études récentes que l'interaction entre la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 et les récepteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) dans les cellules humaines est plus forte que l'interaction entre la protéine de pointe structurellement identique du SRAS- CoV-1, le virus qui a causé l'épidémie de SRAS de 2002-2004, et les mêmes récepteurs.

"Notre objectif était de caractériser le SRAS-CoV-2 et d'étudier les interactions protéine-protéine lors de son invasion de cellules humaines afin de mieux comprendre les mécanismes qui rendent possible cette première étape de son processus d'invasion réussi", explique Zhang, professeur agrégé. en bio-ingénierie et génie mécanique et mécanique à Lehigh.

Leurs découvertes apparaissent dans un article intitulé « Caractérisation biomécanique du pic SARS-CoV-2 RBD et interaction protéine-protéine humaine ACE2 » dans un numéro spécial de Journal biophysique, "Les biophysiciens abordent les défis du Covid-19 I", publié à la mi-mars. Parmi les autres auteurs, citons, de l'Université de Lehigh : Wenpeng Cao, Decheng Hou et Seonghan Kim en bio-ingénierie Chuqiao Dong en génie mécanique et mécanique et, de Lindsley F. Kimball Research Institute, New York Blood Center, Wanbo Tai et Lanying Du.

À l'aide de simulations combinées de spectroscopie de force à molécule unique et de dynamique moléculaire, les équipes de Zhang et Im ont pu identifier une interaction jusqu'alors inconnue entre les glycanes ACE2 (groupes de sucre attachés à la surface des protéines) et le pic SARS-CoV-2. C'est cette interaction qui semble être responsable du renforcement de l'interaction virus-cellule. Cela peut expliquer en partie le taux d'infection plus élevé de COVID-19 par rapport au virus similaire qui a provoqué l'épidémie de SRAS de 2002-2004, disent-ils.

"Nous avons été surpris de constater que l'interaction spécifique entre les glycanes ACE2 et la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 est ce qui rend la séparation du virus des cellules si difficile", explique Im, professeur de bio-ingénierie, d'informatique et de chimie. et les sciences biologiques, ainsi que la Chaire Présidentielle en Santé, Science et Ingénierie à Lehigh.

Pour arriver à ces résultats, l'équipe a utilisé la technique innovante de détection de molécule unique de Zhang, mesurant la force de détachement de l'interaction protéine de pointe-récepteur ACE2. En utilisant les simulations de dynamique moléculaire de tous les atomes du système complexe disponibles dans CHARMM-GUI développées par Im, ils ont ensuite identifié les informations structurelles détaillées dans cette interaction.

"Après avoir soigneusement retiré tous les glycanes ACE2 et mesuré la force de l'interaction, nous avons constaté que la force de l'interaction SARS-CoV-2 pic-ACE2 est retombée à des niveaux similaires à ceux du SARS-CoV-1", explique Zhang.

« Il est possible que cette interaction nouvellement découverte avec les glycanes ACE2 puisse être un facteur contribuant aux taux plus élevés de COVID-19 que le SARS-CoV-1 structurellement similaire, qui a une interaction plus faible », explique Zhang. « Notre espoir est que les chercheurs puissent utiliser ces informations pour développer de nouvelles stratégies pour identifier, prévenir, traiter et vacciner contre COVID-19. »


L'IA prédit comment les patients atteints d'infections virales, y compris COVID-19, s'en sortiront

Les modèles d'expression génique associés aux infections virales pandémiques fournissent une carte pour aider à définir les réponses immunitaires des patients, mesurer la gravité de la maladie, prédire les résultats et tester les thérapies - pour les pandémies actuelles et futures

Université de Californie - San Diego

IMAGE: Cette image montre des cellules pulmonaires spécialisées (ressemblant à un collier de perles) qui peuvent déclencher une tempête de cytokines en réponse à certaines infections virales. Voir plus

Crédit: UC San Diego Health Sciences

Des chercheurs de l'école de médecine de l'Université de Californie à San Diego ont utilisé un algorithme d'intelligence artificielle (IA) pour passer au crible des téraoctets de données d'expression génétique - quels gènes sont " activés " ou " désactivés " pendant l'infection - pour rechercher des modèles partagés chez les patients atteints de infections virales pandémiques passées, y compris le SRAS, le MERS et la grippe porcine.

Deux signatures révélatrices ont émergé de l'étude, publiée le 11 juin 2021 dans eBiomédecine. L'un, un ensemble de 166 gènes, révèle comment le système immunitaire humain réagit aux infections virales. Un deuxième ensemble de 20 gènes de signature prédit la gravité de la maladie d'un patient. Par exemple, la nécessité d'une hospitalisation ou d'utiliser un ventilateur mécanique. L'utilité de l'algorithme a été validée à l'aide de tissus pulmonaires prélevés lors d'autopsies de patients décédés atteints de COVID-19 et de modèles animaux de l'infection.

"Ces signatures associées à une pandémie virale nous indiquent comment le système immunitaire d'une personne réagit à une infection virale et à quel point elle peut devenir grave, et cela nous donne une carte pour cette pandémie et les futures", a déclaré Pradipta Ghosh, MD, professeur d'études cellulaires et moléculaires. médecine à la faculté de médecine de l'UC San Diego et au Moores Cancer Center.

Ghosh a co-dirigé l'étude avec Debashis Sahoo, PhD, professeur adjoint de pédiatrie à l'UC San Diego School of Medicine et d'informatique et d'ingénierie à la Jacobs School of Engineering, et Soumita Das, PhD, professeur agrégé de pathologie à l'UC San Diego School de Médecine.

Lors d'une infection virale, le système immunitaire libère de petites protéines appelées cytokines dans le sang. Ces protéines guident les cellules immunitaires vers le site de l'infection pour aider à se débarrasser de l'infection. Parfois, cependant, le corps libère trop de cytokines, créant un système immunitaire incontrôlable qui attaque ses propres tissus sains. On pense que cet incident, connu sous le nom de tempête de cytokines, est l'une des raisons pour lesquelles certains patients infectés par le virus, y compris certains atteints de la grippe commune, succombent à l'infection alors que d'autres ne le font pas.

Mais la nature, l'étendue et la source des tempêtes de cytokines mortelles, qui est le plus à risque et comment il pourrait être le mieux traité n'ont pas été clairs depuis longtemps.

« Lorsque la pandémie de COVID-19 a commencé, je voulais utiliser ma formation en informatique pour trouver quelque chose que toutes les pandémies virales ont en commun – une vérité universelle que nous pourrions utiliser comme guide alors que nous essayons de donner un sens à un nouveau virus », dit Sahoo. "Ce coronavirus est peut-être nouveau pour nous, mais il n'y a qu'un nombre limité de façons dont notre corps peut réagir à une infection."

Les données utilisées pour tester et entraîner l'algorithme provenaient de sources accessibles au public de données d'expression génique des patients - tous les ARN transcrits à partir des gènes des patients et détectés dans des échantillons de tissus ou de sang. Chaque fois qu'un nouvel ensemble de données de patients atteints de COVID-19 est devenu disponible, l'équipe l'a testé dans son modèle. Ils ont vu les mêmes modèles d'expression génique de signature à chaque fois.

"En d'autres termes, c'était ce que nous appelons une étude prospective, dans laquelle les participants ont été inscrits à l'étude au fur et à mesure qu'ils développaient la maladie et nous avons utilisé les signatures génétiques que nous avons trouvées pour naviguer sur le territoire inexploré d'une toute nouvelle maladie", a déclaré Sahoo.

En examinant la source et la fonction de ces gènes dans le premier ensemble de gènes de signature, l'étude a également révélé la source des tempêtes de cytokines : les cellules tapissant les voies respiratoires pulmonaires et les globules blancs appelés macrophages et lymphocytes T. De plus, les résultats ont mis en lumière les conséquences de la tempête : des dommages à ces mêmes cellules des voies respiratoires pulmonaires et des cellules tueuses naturelles, une cellule immunitaire spécialisée qui tue les cellules infectées par le virus.

"Nous pourrions voir et montrer au monde que les cellules alvéolaires de nos poumons, qui sont normalement conçues pour permettre les échanges gazeux et l'oxygénation de notre sang, sont l'une des principales sources de la tempête de cytokines et, par conséquent, servent d'œil à la cytokine. tempête », a déclaré Das. « Ensuite, notre équipe du Centre HUMANOID modélise les poumons humains dans le contexte de l'infection au COVID-19 afin d'examiner les effets aigus et post-COVID-19. »

Les chercheurs pensent que les informations pourraient également aider à orienter les approches de traitement pour les patients confrontés à une tempête de cytokines en fournissant des cibles cellulaires et des repères pour mesurer l'amélioration.

Pour tester leur théorie, l'équipe a prétraité les rongeurs avec soit une version précurseur du Molnupiravir, un médicament actuellement testé dans des essais cliniques pour le traitement des patients COVID-19, soit des anticorps neutralisant le SRAS-CoV-2. Après exposition au SRAS-CoV-2, les cellules pulmonaires des rongeurs traités par le contrôle ont montré les signatures d'expression de 166 et 20 gènes associées à la pandémie. Les rongeurs traités ne l'ont pas fait, ce qui suggère que les traitements étaient efficaces pour atténuer la tempête de cytokines.

"Il ne s'agit pas de savoir si, mais quand la prochaine pandémie émergera", a déclaré Ghosh, qui est également directeur de l'Institute for Network Medicine et directeur exécutif du HUMANOID Center of Research Excellence de l'UC San Diego School of Medicine. "Nous construisons des outils qui sont pertinents non seulement pour la pandémie d'aujourd'hui, mais pour la prochaine au coin de la rue."

Co-authors of the study include: Gajanan D. Katkar, Soni Khandelwal, Mahdi Behroozikhah, Amanraj Claire, Vanessa Castillo, Courtney Tindle, MacKenzie Fuller, Sahar Taheri, Stephen A. Rawlings, Victor Pretorius, David M. Smith, Jason Duran, UC San Diego Thomas F. Rogers, Scripps Research and UC San Diego Nathan Beutler, Dennis R. Burton, Scripps Research Sydney I. Ramirez, La Jolla Institute for Immunology Laura E. Crotty Alexander, VA San Diego Healthcare System and UC San Diego Shane Crotty, Jennifer M. Dan, La Jolla Institute for Immunology and UC San Diego.

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