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Quels récepteurs sont impliqués dans les effets antidépresseurs des ISRS ?


D'après ce que j'ai lu, les principaux sous-types de récepteurs impliqués dans les effets antidépresseurs des ISRS sont :

  • 5-HT1A
  • 5-HT2C
  • 5-HT3
  • 5-HT6

Veuillez citer des articles de journaux pour étayer vos affirmations, je ne veux pas qu'une information soit invérifiable.


Tu as raison, tout cela est important ! Il existe plusieurs bonnes critiques sur le mécanisme d'action des antidépresseurs. J'aime la pharmacologie moléculaire, de Nestler, ou encore Principles of Neural Science, de Kandel. Je pense qu'un manuel sera votre meilleur pari, en termes de mise à jour ici, car il s'agit en grande partie d'un problème déjà étudié, mais voici également quelques bons articles de synthèse :

  1. Bonhomme et al., 1988
  2. Charney et al., 1981
  3. Norbert et Esposito, 1998
  4. Spencer, 2012

Si vous avez une question plus précise, faites le moi savoir !


Des chercheurs découvrent de nouvelles informations sur les effets des antidépresseurs

Les effets des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et d'autres antidépresseurs conventionnels seraient basés sur l'augmentation des niveaux de sérotonine et de noradrénaline dans les synapses, tandis que la kétamine, un nouvel antidépresseur à action rapide, fonctionnerait en inhibant les récepteurs de la neurotransmetteur glutamate.

Les facteurs neurotrophiques régulent le développement et la plasticité du système nerveux. Alors que tous les antidépresseurs augmentent la quantité et la signalisation du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) dans le cerveau, on pense jusqu'à présent que les médicaments agissent indirectement sur le BDNF, via les récepteurs de la sérotonine ou du glutamate.

Une nouvelle étude publiée cette semaine dans Cellule démontre, cependant, que les antidépresseurs se lient directement à un récepteur BDNF connu sous le nom de TrkB. Cette découverte remet en cause le rôle principal des récepteurs de la sérotonine ou du glutamate dans les effets des antidépresseurs.

L'étude internationale, qui a été menée en collaboration par le Neuroscience Center et le Département de physique de l'Université d'Helsinki, a étudié la liaison des antidépresseurs de différentes classes de médicaments au récepteur TrkB. Tous les antidépresseurs examinés, y compris la fluoxétine (un ISRS), l'imipramine (un antidépresseur tricyclique) et la kétamine à action rapide ont interagi avec TrkB.

"Nous avons constaté que tous les antidépresseurs stimulent la signalisation du BDNF en se liant à son récepteur TrkB. Cette signalisation est nécessaire pour les effets cellulaires et comportementaux des antidépresseurs dans nos modèles expérimentaux. Les effets des antidépresseurs sur la plasticité ne nécessitent donc pas d'augmentation des niveaux de sérotonine ou de la l'inhibition des récepteurs du glutamate, comme on le pensait auparavant », explique le professeur Eero Castréacuten, le chercheur principal de l'étude.

La modélisation moléculaire a permis de localiser le site de liaison des antidépresseurs

Le site de liaison des antidépresseurs dans la région transmembranaire de TrkB a été identifié par modélisation moléculaire, réalisée dans le groupe de recherche du professeur Ilpo Vattulainen au Département de physique de l'Université d'Helsinki. Des études de liaison biochimique et des mutations introduites dans le récepteur TrkB ont vérifié le site.

La modélisation moléculaire a également démontré que la structure de TrkB est sensible à la concentration en cholestérol de la membrane cellulaire. TrkB est déplacé dans les compartiments membranaires riches en cholestérol, tels que les membranes synaptiques.

« La liaison médicamenteuse stabilise les dimères, structures composées de deux récepteurs TrkB, inhibant le déplacement des récepteurs TrkB et augmentant leur quantité dans les membranes cellulaires synaptiques, ce qui renforce les effets du BDNF. C'est-à-dire que les médicaments n'activent pas directement TrkB. Au lieu de cela, ils sensibilisent le récepteur aux effets du BDNF », explique Castréacten.

En plus des résultats concernant les effets des antidépresseurs, l'étude a produit une quantité substantielle de nouvelles informations sur la structure et la fonction du récepteur du facteur de croissance.

Pourquoi la kétamine a-t-elle un effet si rapide ?

La kétamine, qui a été utilisée comme anesthésique, est de plus en plus utilisée comme antidépresseur. Les chercheurs ont été surpris de découvrir que les ISRS à action lente et la kétamine à action rapide agissent en se liant au même site dans TrkB.

Les médicaments ISRS se lient à la protéine de transport de la sérotonine beaucoup plus avidement qu'à TrkB, mais la liaison de la kétamine au récepteur du glutamate et à TrkB se produit à des concentrations de médicament similaires.

"Des études antérieures ont montré que dans le traitement par ISRS, les médicaments atteignent progressivement la concentration cérébrale élevée nécessaire pour se lier au récepteur TrkB, tandis que la kétamine et l'eskétamine administrées par voie intraveineuse sous forme de spray nasal atteignent le niveau nécessaire pour se lier rapidement, en quelques minutes. La différence dans le début d'action des ISRS et de la kétamine peut être causée par leur capacité différente à atteindre dans le cerveau la concentration nécessaire pour se lier aux récepteurs TrkB », explique Castréacuten.


Le rôle des sous-types de récepteurs de la sérotonine dans le traitement de la dépression : une revue des études animales

Raisonnement: Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont efficaces dans le traitement de la dépression. Étant donné l'existence de différentes familles et sous-types de récepteurs 5-HT, plusieurs récepteurs 5-HT peuvent être impliqués dans les effets comportementaux de type antidépresseur des ISRS.

Objectif: Des études de pharmacologie comportementale portant sur le rôle des sous-types de récepteurs 5-HT dans la production ou le blocage des effets des ISRS ont été examinées.

Résultats: Peu de tests de comportement animal étaient disponibles pour soutenir le développement original des ISRS. Depuis leur développement, un certain nombre de tests comportementaux et de modèles de dépression ont été développés qui sont sensibles aux effets des ISRS, ainsi qu'à d'autres types de traitements antidépresseurs. La justification du développement et de l'utilisation de ces tests est examinée. Des effets comportementaux similaires à ceux des ISRS (de type antidépresseur) ont été produits par des agonistes à 5-HT(1A), 5-HT(1B), 5-HT(2C), 5-HT(4) et 5-HT (6) récepteurs. En outre, il a été rapporté que les antagonistes des récepteurs 5-HT(2A), 5-HT(2C), 5-HT(3), 5-HT(6) et 5-HT(7) produisent des réponses de type antidépresseur. Bien qu'il semble paradoxal que les agonistes et les antagonistes de certains récepteurs 5-HT puissent produire des effets de type antidépresseur, ils impliquent probablement divers mécanismes neurochimiques. Les effets comportementaux des ISRS et d'autres antidépresseurs peuvent également être augmentés lorsque des agonistes ou antagonistes des récepteurs 5-HT sont administrés en association.

Conclusion : L'implication des récepteurs 5-HT dans les effets de type antidépresseur des ISRS est complexe et implique l'orchestration de la stimulation et du blocage au niveau de différents sous-types de récepteurs 5-HT. Les récepteurs 5-HT individuels offrent des opportunités pour le développement d'une nouvelle génération d'antidépresseurs qui peuvent être plus bénéfiques et efficaces que les ISRS.


Faibles niveaux de récepteurs de la sérotonine liés à la dépression

On comprend mal comment la dépression rend les gens tristes, mais les neuroscientifiques savent que la sérotonine chimique du cerveau est impliquée.

Les antidépresseurs d'aujourd'hui - tels que le Prozac (fluoxétine) et le Zoloft (sertraline) - sont les soi-disant inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), qui agissent en augmentant les niveaux de sérotonine dans le cerveau.

Mark A. Mintun

"La mauvaise nouvelle est qu'au-delà de cette première étape d'augmentation de la sérotonine, nous comprenons très peu comment ces médicaments soulagent les symptômes de la dépression", a déclaré Mark A. Mintun, M.D., professeur de radiologie et de psychiatrie. « En poussant sur le système sérotoninergique, nous semblons déclencher une réaction en chaîne qui aide de nombreuses personnes, mais cela n’aide pas tout le monde. Et pour savoir pourquoi, nous devons en savoir plus sur ce qui se passe dans le cerveau pendant les épisodes dépressifs.

Pour avoir un aperçu de la façon dont le cerveau fonctionne différemment chez les patients déprimés, Mintun et ses collègues ont étudié 46 personnes souffrant de dépression active et ont comparé les tomographies par émission de positons (TEP) de leur cerveau à celles de 29 personnes qui n'étaient pas déprimées. L'équipe mesurait les niveaux d'un type particulier de récepteur de la sérotonine appelé récepteur 5-HT2A.

Mintun est sur la piste des récepteurs de la sérotonine depuis des années.

"Le récepteur 5-HT2A de cette étude est le plus courant de plusieurs types de récepteurs de la sérotonine, nous avons donc pensé que ce serait un bon point de départ", a-t-il déclaré.

Il y a près d'une décennie à l'Université de Pittsburgh, Mintun et le radiochimiste Chester Mathis, Ph.D., ont développé une méthode de marquage du récepteur de la sérotonine 5-HT2A avec un produit chimique appelé altansérine, qui adhère aux récepteurs de la sérotonine et permet au scanner TEP de prendre photos d'eux.

Étant donné que la plupart des personnes souffrant de dépression s'améliorent lorsque leurs niveaux de sérotonine augmentent après un traitement par ISRS, Mintun a d'abord pensé que les scanners TEP révéleraient des niveaux élevés de récepteurs de sérotonine dans les structures cérébrales liées à la dépression. L'hypothèse était que parce que moins de sérotonine était disponible, le cerveau essaierait de compenser en fabriquant plus de récepteurs.

Mais ce n'est pas ce que les chercheurs ont trouvé. Dans le numéro de février de la revue Biological Psychiatry, Mintun et ses collègues ont rapporté que les personnes déprimées avaient en fait moins de récepteurs de la sérotonine dans le cerveau et beaucoup moins de récepteurs dans une structure clé appelée l'hippocampe, une zone qui agit comme une passerelle entre la mémoire et l'humeur. , entre autres processus.

“L'hippocampe est souvent la clé pour interpréter des choses telles que si une expérience est bonne ou mauvaise, si une personne me regarde avec un visage heureux ou triste, si cette personne est en colère contre moi, ce genre de choses, ” Mintun dit. "Je pense donc que le fait qu'il y ait cette forte baisse du nombre de récepteurs de la sérotonine dans cette partie du cerveau nous dit quelque chose de très important."

Yvette I. Sheline

Pendant ce temps, dans une série parallèle d'études sur la dépression, la co-auteure Yvette I. Sheline, MD, professeure agrégée de psychiatrie, de radiologie et de neurologie, apprenait à partir d'examens d'imagerie par résonance magnétique (IRM) de patients déprimés que l'hippocampe est plus petit dans patients souffrant de dépression. Sheline a également découvert que les antidépresseurs semblent avoir un effet protecteur et empêcher une partie de la perte de volume qu'elle a observée.

En mettant tout cela ensemble, Sheline a déclaré que la perte de volume dans l'hippocampe pourrait être à l'origine du faible nombre de récepteurs de la sérotonine, plutôt que l'inverse.

"Bien qu'il soit clair que la sérotonine est impliquée dans la dépression, il se peut que la perte de volume que nous avons observée soit due à des dommages aux cellules de l'hippocampe, qui ne peuvent alors pas traiter efficacement la sérotonine", a déclaré Sheline. « Peut-être que le faible nombre de récepteurs de la sérotonine est lié aux dommages cellulaires dans l'hippocampe plutôt qu'aux dommages et à la perte de volume causés par des problèmes dans le système sérotoninergique.

Mintun et Sheline disent qu'il est encore possible que le faible nombre de récepteurs soit lié à une anomalie sous-jacente du système sérotoninergique, mais il est également possible que le faible nombre de récepteurs soit le résultat de dommages à l'hippocampe causés par épisodes dépressifs.

Il se peut aussi que la dépression résulte d'un processus semblable à celui qui cause le diabète de type 2.

"Ces personnes souffrent de diabète non pas parce qu'elles ne produisent pas assez d'insuline, mais parce que l'extrémité réceptrice - les récepteurs - ne fonctionne pas non plus", a déclaré Mintun.

« Dans le diabète, nous donnons plus d'insuline pour surmonter ce problème, et dans la dépression, nous augmentons les niveaux de sérotonine.

"Mais juste parce que l'augmentation des niveaux de sérotonine soulage les symptômes de la dépression, nous ne pouvons pas supposer que le problème initial était une production anormale de sérotonine."

Mintun a déclaré que les données préliminaires d'études sur des personnes déprimées après le traitement indiquent que le nombre de récepteurs de la sérotonine dans l'hippocampe semble augmenter et revenir à la normale.

Mais il prévient que ces études sont préliminaires et nécessitent une analyse plus approfondie. Il espère également utiliser un nouveau traceur chimique qui a été développé pour se lier aux récepteurs 5-HT1A, qui se trouvent également en grand nombre dans l'hippocampe.

De telles études pourraient aider à expliquer pourquoi les médicaments ISRS mettent plusieurs semaines à agir. Si produire plus de sérotonine n'est qu'une étape dans une cascade de changements cellulaires dans la dépression, il pourrait être plus efficace de traiter les personnes déprimées en se concentrant sur une autre étape de cette cascade.

De plus, une meilleure compréhension de ces étapes supplémentaires pourrait permettre de traiter les personnes dont la dépression ne répond pas aux ISRS et autres thérapies antidépressives. Cela pourrait également aider les scientifiques à comprendre pourquoi la dépression a tendance à se reproduire plusieurs mois, voire plusieurs années, après que les patients se soient améliorés.

"Il y a des choses importantes que nous devons comprendre sur le fonctionnement de ces médicaments et comment nous pouvons les améliorer", a déclaré Mintun. "Une partie de cela impliquera de mieux comprendre la biologie de base de ce qui se passe pendant la dépression et son traitement."


Résultats

Caractéristiques des sujets

15 865 cas avec un diagnostic incident de glaucome et 77 014 témoins appariés ont été inclus dans la base de données. Les caractéristiques des cohortes sont répertoriées et comparées dans le tableau 1 . Parmi les cas de glaucome, 11 573 (72,9%) avaient moins de 65 ans. La majorité des cas étaient des femmes (53,3 %) résidant dans des zones à forte (42,8%) ou très forte urbanisation (36,2%, pπ.0001) et des couches à faible revenu (27,9 %, pπ.0001). En comparaison, seuls 28,5 % des témoins résidaient dans des zones à très forte urbanisation. De plus, 3 360 (21,2 %) des cas de glaucome avaient un diagnostic de diabète sucré de type 2, 4 874 (30,7 %) avaient une hypertension et 2 987 (18,8 %) avaient une hypercholestérolémie (pπ.0001) en tant que diagnostic codé.

Tableau 1

VariableGlaucome(n = 15865)Contrôle (n = 77014)valeur p
Non. (%)Non. (%)
Années d'âge)0.39
< = 6511573 (72.9)56434 (73.3)
> 654292 (27.1)20580 (26.7)
Sexe
Femelle8456 (53.3)41306 (53.6)0.44
Urbanisationπ.0001
Meugler937 (5.9)6,560 (8.5)
Modérer2381 (15.0)13385 (17.4)
Haute6791 (42.8)35109 (45.6)
Très haut5756 (36.2)21960 (28.5)
Revenu (NTD)π.0001
04423 (27.9)20526 (26.7)
1�2559 (16.1)11589 (15.1)
15 841�,0005895 (37.2)32300 (41.9)
㸥,0002988 (18.8)12599 (16.4)
Les conditions médicales
Diabète3360 (21.2)9450 (12.3)π.0001
Hypertension4874 (30.7)18132 (23.5)π.0001
Hypercholestérolémie2987 (18.8)9216 (12.0)π.0001

Risque de glaucome par exposition aux ISRS

Par rapport aux témoins, les cas de glaucome étaient significativement plus susceptibles d'avoir été exposés aux ISRS (OR = 1,39 IC à 95 % = 1,29𠄱,50) (tableau 2). L'odds ratio ajusté (aOR) est resté significatif après ajustement pour les facteurs de confusion, notamment le revenu, l'urbanisation, l'hypertension, le diabète et l'hypercholestérolémie (aOR = 1,28 IC à 95 % = 1,19𠄱.38). De plus, le risque élevé de glaucome associé à l'exposition aux ISRS est resté significatif après ajustement pour la prescription de médicaments non ISRS qui peuvent être associés à un risque plus élevé de glaucome (par exemple, stéroïdes, antihistaminiques, antipsychotiques, médicaments anticholinergiques et bêta-bloquants) (aOR = 1,09 IC à 95 % = 1,00𠄱.18). La dose moyenne d'ISRS (c'est-à-dire �) était significativement associée à un risque élevé de glaucome (aOR = 1,13 IC à 95 % = 1,03𠄱.24). La durée cumulée des ISRS de 𾍥 jours était également associée à un risque élevé de développer un glaucome (aOR = 1,25 IC à 95 % = 1,04𠄱.50). La combinaison de 𾍥 jours et d'une dose moyenne élevée (�) d'exposition aux ISRS était en outre associée à un risque accru de développer un glaucome (aOR = 1,36 IC à 95 % = 1,08𠄱,71) (tableau 3).

Tableau 2

État d'expositionCas (%)Les contrôles (%)OR brut (IC à 95 %)OR ajusté (IC à 95 %)
N = 15 865N = 77 014Modèle 1Modèle 2
Rien14925 (94.1)73716 (95.7)1.001.001.00
Déjà940 (5.9)3298 (4.3)1,39 (1,29𠄱.50)1,28 (1,19𠄱.38)1,09 (1,00𠄱.18)
Dose moyenne (DDD/jour)
ρ307 (1.9)1129 (1.5)1,32 (1,16𠄱.50)1,19 (1,04𠄱.35)1,01 (0,88𠄱.15)
𢙑633 (4.0)2166 (2.8)1,43 (1,31𠄱,57)1,34 (1,22𠄱.46)1,13 (1,03𠄱.24)
Durée cumulée ISRS (jour)
1�545 (3.4)2025 (2.6)1,32 (1,20𠄱.45)1,26 (1,14𠄱.39)1,07 (0,97𠄱.19)
91�214 (1.4)778 (1.0)1,62 (1,15𠄱,56)1,20 (1,02𠄱.40)1,02 (0,87𠄱.19)
> 365181 (1.1)495 (0.6)1,77 (1,49𠄲.10)1,51 (1,26𠄱.80)1,25 (1,04𠄱.50)

OU, rapport impair IC, intervalle de confiance.

a Modèle 1 : ajustement avec le revenu, l'urbanisation, l'hypertension, le diabète et l'hypercholestérolémie.

b Modèle 2 : ajustement avec le revenu, l'urbanisation, l'hypertension, le diabète, l'hypercholestérolémie et les médicaments (stéroïde, antihistaminique, antipsychotiques, anticholinergiques et bêta-bloquant).

Tableau 3

Durée cumulée ISRS (jour)Cas (%)Les contrôles (%)OR brut (95% CI)OR ajusté (IC à 95 %)
N = 15865N = 77014Modèle 1 un Modèle 2b
Dose moyenne faible (DDD < 1)
0 1.001.001.00
1�157 (1.0)583 (0.8)1,31 (1,10𠄱.56)1,23 (1,03𠄱.48)1,05 (0,87𠄱.26)
91�82 (0.5)335 (0.4)1,20 (0,94𠄱.53)1,04 (0,82𠄱.34)0,89 (0,69𠄱.14)
> 36568 (0.4)211 (0.3)1,55 (1,18𠄲.04)1,29 (0,98𠄱.71)1,10 (0,83𠄱.46)
Dose moyenne élevée (DDD ≥ 1)
0 1.001.001.00
1�388 (2.5)1439 (1.9)1,32 (1,18𠄱.48)1,27 (1,13𠄱.43)1,09 (0,97𠄱.22)
91�132 (0.8)443 (0.6)1,45 (1,20𠄱.77)1,31 (1,08𠄱.60)1,12 (0,91𠄱.36)
> 365113 (0.7)284 (0.4)1,94 (1,56𠄲.42)1,67 (1,33𠄲.09)1,36 (1,08𠄱.71)

OU, rapport impair IC, intervalle de confiance.

a Modèle 1 : ajustement avec le revenu, l'urbanisation, l'hypertension, le diabète et l'hypercholestérolémie.

b Modèle 2 : ajustement avec le revenu, l'urbanisation, l'hypertension, le diabète, l'hypercholestérolémie et les médicaments (stéroïde, antihistaminique, antipsychotiques, anticholinergiques et bêta-bloquant).

Analyse en sous-groupe du risque de glaucome avec le traitement par ISRS

Nous avons effectué des analyses de sous-groupes en stratifiant par âge (c'est-à-dire �, 㹥 ans), le sexe et les comorbidités médicales (tableau 4). Quel que soit leur âge, les hommes et les femmes présentaient un risque de glaucome significativement plus élevé avec l'exposition aux ISRS. L'analyse de sous-groupe a indiqué que le risque d'ISRS avec glaucome a été noté chez les personnes de moins de 65 ans (aOR = 1,37 IC à 95 % = 1,25𠄱,50), sans diabète (aOR = 1,39 IC à 95 % = 1,27𠄱,50) x020131,52), sans hypertension (aOR = 1,46 95% IC = 1,31𠄱.63), sans hypercholestérolémie (aOR = 1,35 95% IC = 1,23𠄱.48), et avec une forte urbanisation dans toutes les catégories de revenus.

Tableau 4

VariableCasContrôlerOR brut (IC à 95 %)OR ajusté (IC à 95 %)
UtilisateurNon utilisateurUtilisateurNon utilisateur
Âge *
≤ 65 (n = 68007)691108822,289541451,50 (1,37𠄱.64)1,37 (1,25𠄱.50)
㹥 (n = 24872)2494,0431009195711,16 (1,01𠄱.34)1,09 (0,94𠄱.26)
Sexe *
Femme (n = 49762)58378732,118391881,36 (1,23𠄱.49)1,26 (1,14𠄱.39)
Homme (n = 43117)35770521,180345281,45 (1,29𠄱.64)1,32 (1,16𠄱.49)
Urbanisation **
Meugler5788032362371,43 (0,72𠄲.84)1,32 (0,66𠄲.67)
Modérer1462235573128121,43 (1,05𠄱.95)1,38 (1,01𠄱.90)
Haute38361801,440326621,42 (1,23𠄱.64)1,31 (1,14𠄱.52)
Très haut3335423911210491,59 (1,34𠄱.89)1,49 (1,25𠄱.77)
Revenu (NTD) **
02224201756197701,41 (1,14𠄱.73)1,31 (1,06𠄱.62)
1�1692390574110151,43 (1,09𠄱.89)1,38 (1,04𠄱.82)
15841�38655091,469308311,39 (1,21𠄱.59)1,26 (1,10𠄱.45)
㸥,0001632825499121001,50 (1,16𠄱.93)1,37 (1,05𠄱.78)
Diabète ***
Oui (n = 12810)269309173987111,09 (0,87𠄱.34)1,08 (0,87𠄱.35)
Non (n = 80069)671118342559650051,46 (1,33𠄱.60)1,39 (1,27𠄱,52)
Hypertension ***
Oui (n = 2 3006)44044341,458166741,09 (0,95𠄱.25)1,06 (0,93𠄱.22)
Non (n = 69873)500104911,840570421,53 (1,37𠄱.70)1,46 (1,31𠄱.63)
Hypercholestérolémie ***
Oui (n = 12203)286270182583911,13 (0,93𠄱.38)1,13 (0,93𠄱.39)
Non (n = 80676)654122242,473653251,42 (1,29𠄱,56)1,35 (1,23𠄱.48)
Dépression
Oui (n = 3428)475312148511561,07 (0,71𠄱.63)1,13 (0,72𠄱.75)
Non (n = 89451)465146131813725601,25 (1,13𠄱.39)1,18 (1,06𠄱.31)

OU, rapport impair IC, intervalle de confiance.

*Ajustement avec le revenu, l'urbanisation, l'hypertension, le diabète et l'hypercholestérolémie.

**Ajustement en fonction du sexe, de l'âge, de l'hypertension, du diabète et de l'hypercholestérolémie.

***Ajustement avec le revenu, l'urbanisation.


Quels récepteurs sont impliqués dans les effets antidépresseurs des ISRS ? - La biologie

Science, sérotonine et tristesse : la biologie des antidépresseurs : une série pour le public

Wrobel, S. (2007). Science, sérotonine et tristesse : la biologie des antidépresseurs : une série pour le public. Le Journal de la FASEB, 21(13), 3404-3417.

La fluoxétine a été déposée sous le nom de Prozac en 1988, arrivant aux États-Unis. Ce nouveau médicament a été acclamé par la critique à l'époque et est toujours utilisé par des millions de personnes à travers les pays. Dans le passé, la dépression était considérée comme une maladie de l'esprit, de l'âme et du cœur et les personnes qui en souffraient se sentaient stéréotypées et honteuses. Le Prozac a changé cela en agissant sur le mécanisme biochimique du cerveau.

Le prozac et d'autres médicaments qui affectent le processus de recapture de la sérotonine (ISRS) n'étaient pas les premiers médicaments à traiter la dépression, mais ont été les premiers à être conçus spécifiquement après la prise de conscience du fonctionnement du cerveau et des neurotransmetteurs.

Les personnes souffrant de dépression ont des niveaux réduits de sérotonine dans leur cerveau. Les médicaments inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine corrigent ce déséquilibre en ne permettant pas aux neurones de recapturer la sérotonine, laissant ainsi une plus grande partie de ce neurotransmetteur (NT) disponible pour le cerveau à utiliser. Cela a créé un nouveau terme, que le public connaît, sous le nom de "déséquilibre chimique" et a changé la façon dont il percevait la dépression.

S'appuyant sur des recherches cliniques antérieures, les médicaments ISRS ont soulevé plus de questions et d'opportunités pour l'avenir.

Qu'est-ce que la dépression ?

Souvent considérée comme le rhume de la psychothérapie, la dépression touche 5 à 8 % de la population mondiale et empêche les gens de profiter de leur vie, entraînant parfois des pensées et des actes suicidaires. La dépression, en plus de la douleur émotionnelle et physique qu'elle provoque, a un coût de 70 milliards de dollars par an pour l'économie.

Heureusement, 80 à 90 % des patients gravement déprimés peuvent être traités avec une combinaison de médicaments et de thérapies. Nous devons l'existence de ces interventions pharmacologiques aux médecins et aux scientifiques qui se sont battus pendant des années de recherche et n'ont pas abandonné au premier signe de résultats inattendus.

Dépression: la vraie chose

La dépression est endogène, ce qui signifie qu'il n'y a pas d'événement déclencheur clair. Sans traitement, les symptômes de la dépression peuvent persister pendant des semaines, des mois ou des années, mais avec un traitement adéquat, ceux qui souffrent de dépression trouvent souvent un soulagement. N'importe qui, à n'importe quel âge, peut souffrir de dépression - dans le monde, 5 à 8 % de la population souffre de dépression majeure, tandis que 20 % de la population a été touchée par des formes plus bénignes. Les femmes sont deux fois plus susceptibles que les hommes de développer une dépression, probablement due aux hormones, et sont particulièrement à risque après l'accouchement. Cependant, les hommes sont quatre fois plus susceptibles de se suicider que les femmes. L'explication acceptée de la dépression est un déséquilibre des neurotransmetteurs, en particulier de la sérotonine. Il y a aussi une composante génétique, car il a été démontré que la dépression est héréditaire.

Il existe plusieurs formes de dépression :

Trouble dépressif majeur est suffisamment grave pour interférer avec la capacité de fonctionner dans la vie quotidienne, comme le sommeil, le travail et l'alimentation. Les symptômes incluent un sentiment de tristesse ou de fatigue pendant une longue période, une perte d'intérêt pour les loisirs, des sentiments de culpabilité et de désespoir, et des maux physiques persistants (tels que des troubles digestifs et des douleurs chroniques) qui ne répondent pas au traitement.

Dysthymie est une forme moins grave de trouble dépressif majeur, mais peut toujours affecter la fonction quotidienne. Les personnes atteintes de dysthymie peuvent également avoir des épisodes dépressifs majeurs.

Trouble bipolaire se caractérise par des changements d'humeur cycliques entre la manie et la dépression. Alors que les phases maniaques sont heureuses et positives, la pensée, le comportement social et le jugement peuvent encore être altérés tout au long. Non traité, le trouble bipolaire peut évoluer en psychose.

La découverte fortuite rencontre l'explication scientifique

L'histoire de la neuropharmacologie nous aide à comprendre que les troubles mentaux sont des maladies du cerveau. Mais pour en savoir plus sur ces troubles, les scientifiques ont dû travailler dur pour comprendre le cerveau et le système nerveux. Les processus physiques et biochimiques ont dépassé le cadre du dualisme, et les scientifiques ont été contraints de réexaminer ce qu'ils ont autrefois accepté comme une vérité : cet esprit et ce garçon étaient séparés.

Au début du 20e siècle, les scientifiques ont établi une compréhension de base de la façon dont les neurotransmetteurs transmettent des signaux à travers les nerfs. À la fin des années 1940 et au début des années 1950, les scientifiques ont étudié plusieurs neurotransmetteurs importants, ainsi que leurs niveaux et leur relation avec certains comportements :

Norépinéphrine: constriction des vaisseaux sanguins, augmentation du rythme cardiaque et de la pression artérielle

Dopamine: la pénurie de cette NT est impliquée dans la maladie de Parkinson

Sérotonine: profondément lié à la dépression

Malgré leurs tentatives de recherche, les premiers médicaments pour traiter la dépression ont été découverts par hasard chez des patients qui prenaient les médicaments à d'autres fins. Ces médicaments étaient loin d'être parfaits, mais ce fut une agréable surprise de constater qu'ils fonctionnaient pour tous les patients souffrant de dépression.

Thorazine : Une histoire d'observation fine

En 1952, une découverte fortuite d'un médicament efficace contre la schizophrénie a été faite.

Alors qu'ils étaient à la recherche de produits antipaludiques, des scientifiques français (de la société pharmaceutique Rhône-Poulenc) ont étudié la phénothiazine, le fondement de base du bleu de méthylène, qui a finalement conduit à la découverte de ses effets antihistaminiques.

Alors que les anciens composés étaient trop toxiques pour l'homme, un nouveau phénothiazine Le composé a eu des effets positifs sur les patients atteints de la maladie de Parkinson, faisant allusion à des effets sur le système neurologique. Pour tenter de minimiser le choc circulatoire, Laborit, un chirurgien naval français, a découvert que prométhiazine a provoqué la relaxation et la sédation des patients et a commencé à l'utiliser en association avec l'anesthésie. Une version améliorée du médicament, chlorpromazine, était déjà dans les essais cliniques et est devenu un élément de base dans la boîte à outils de Laborit. Il a commencé à encourager ses collègues à utiliser les médicaments sur les patients psychiatriques, souvent mélangés avec des barbituriques ou d'autres sédatifs. L'effet de la chlorpomazine n'a été clair que bien plus tard, lorsqu'elle a été administrée seule à des patients psychiatriques maniaques.

Plus tard, la société pharmaceutique américaine Smith-Kline & French (maintenant Glaxo-Smith&Kline) a apporté le médicament aux États-Unis sous le nom de Thorazine, et bien qu'ils ne savaient pas comment cela fonctionnait, il a soulagé les patients de leur psychose.

La thorazine était considérée comme un "médicament miracle" et est responsable de la sortie de plus d'un demi-million de patients qui étaient auparavant internés dans des asiles psychiatriques.

« Energizers psychiques » : la tuberculose mène à une découverte inattendue et à des IMAO

Ayant de grandes quantités d'hydrazine après la Seconde Guerre mondiale, en 1951, les chimistes de Hoffman-La Roche ont créé les médicaments isoniazide et iproniazide en manipulant structurellement l'hydrazine, un produit chimique autrefois utilisé par l'armée allemande pour propulser des fusées. Les deux ont été utilisés pour traiter la tuberculose (TB). Le psychiatre, Nathan Kline, a affirmé que le médicament améliorait l'humeur des patients et leur apportait du bonheur et en 1957, après la publication de plusieurs articles scientifiques décrivant l'utilisation des médicaments pour traiter la dépression, il est devenu une méthode de traitement acceptée pour plus de 400 000 personnes. les patients.

L'iproniazide et d'autres composés similaires ont été appelés « inhibiteurs de la monoamine oxydase » (IMAO) car ils fonctionnaient en inhibant la monoamine oxydase, une enzyme qui détruit les monoamines, telles que la noradrénaline et la sérotonine. L'iproniazide a disparu peu de temps après, car il a causé la jaunisse chez de nombreux patients.

De la thorazine aux tricycliques

Après l'énorme succès de Thorazine, les scientifiques espéraient qu'un médicament apparenté comme imipramine serait encore plus efficace contre la psychose. Malheureusement, ce n'était pas le cas, mais en 1958, le psychiatre clinicien suisse Ronald Kuhn a découvert que l'imipramine provoquait des changements drastiques chez les patients déprimés, entraînant une amélioration de leur humeur. Finalement, dans les années 50 et 60, Ciba-Geigy, un fabricant de produits pharmaceutiques, a lancé Tofranil, la marque commerciale de l'imipramine. Le tofranil est considéré comme un antidépresseur tricyclique (TCA), en raison de sa structure, avec trois anneaux d'atomes. Plus tard, un autre TCA, Elavil, a été publié et, dans les années 1970, les TCA sont devenus la recommandation numéro un de l'Organisation mondiale de la santé pour le traitement de la dépression. Les AET conserveraient ce statut jusqu'à l'arrivée des ISRS.

Problèmes de manque de sélectivité

Bien qu'efficace dans le traitement de la dépression, il y avait encore plusieurs problèmes avec les IMAO et les ATC. Le plus important était qu'ils ne modifiaient pas sélectivement les neurotransmetteurs. Ainsi, alors que les symptômes de la dépression étaient éliminés, ces médicaments provoquaient toujours des effets secondaires indésirables parfois dangereux. Il a été découvert que les IMAO provoquent des migraines et une hypertension artérielle, en raison de son interaction avec la tyramine, une substance présente dans des aliments comme les fromages, les vins, le chocolat et la viande fumée ou marinée. Ces effets secondaires n'ont pas nécessairement eu un début immédiat et pourraient durer plus de deux semaines après que les patients ont cessé de prendre le médicament.

Les ATC, comme les IMAO, ont provoqué des effets secondaires indésirables du fait qu'ils sont des médicaments non sélectifs ou « sales ». Cela signifie qu'ils ont un effet sur des sites du neurone en plus de leurs sites d'interaction prévus. Par exemple, son effet sur les récepteurs de l'acétylcholine a provoqué des conditions telles que la bouche sèche, la constipation et la vision floue. Un autre problème majeur avec l'utilisation des ATC est que le "temps d'élimination" des médicaments variait d'une personne à l'autre, ce qui signifie que certains patients pouvaient accumuler des quantités excessives de médicaments dans leur corps, même en prenant des doses modestes. Les symptômes de toxicité imitent ceux de la dépression, ce qui a parfois conduit les médecins à augmenter la posologie, aggravant le problème. Dans certains cas, la dose létale des ATC n'est que de cinq fois la dose thérapeutique, et les ATC étaient la principale cause de décès par surdose.

Le chemin de la sélectivité

Julius Axelrod s'est demandé si la maladie mentale était causée par le déséquilibre de l'hormone épinéphrine. Il a commencé à étudier les enzymes libérées avec la norépinéphrine, en examinant de près monoamine oxydase, une enzyme connue pour interférer avec les neurotransmetteurs. De nombreux scientifiques de l'époque, dont Axelrod, pensaient que la monoamine oxydase détruisait les neurotransmetteurs une fois qu'ils avaient quitté le neurone qui les produisait. Cependant, allant à l'encontre de cette théorie, l'un des collègues d'Axelrod a découvert que même lorsque la monoamine oxydase était inhibée, la norépinéphrine était désactivée, indiquant qu'elle avait un autre moyen de quitter le système. Ce phénomène même pourrait expliquer le fait que l'épinéphrine n'a jamais été détectée qu'à 3 % dans le corps à un moment donné.

Afin d'approfondir ses recherches, Axelrod a conçu une expérience consistant à injecter de la norépinéphrine radioactive à des animaux. Tout d'abord, il a désactivé la monoamine oxydase dans le corps des animaux, puis il a désactivé leur système sympathique d'un côté de leur corps et enfin, il a injecté de la norépinéphrine radioactive. Axelrod a découvert que la noradrénaline n'était pas présente dans la partie où le système sympathique était détruit, mais de l'autre côté du corps des animaux où le système sympathique était intact, la noradrénaline était présente. Ainsi, l'inactivation de ce neurotransmetteur pourrait être expliquée par son absorption dans le système nerveux sympathique.

En 1961, Axelrod a déclaré que les neurotransmetteurs passent par un processus de recapture, par lequel ils sont récupérés ou ramenés dans le neurone, afin qu'il puisse être recyclé.

Un neurotransmetteur est soit détruit, soit recapté. In the following years, Axelrod and his colleagues discovered that TCAs block neurotransmitter reuptake, while other antidepressants inhibit the destruction of neurotransmitters by enzymes like MAO.

Basic biology to drug design: the SSRIs

Serotonin was connected to depression, as shown by its low concentrations in the cerebrospinal fluid of depressed patients. Treatment with precursors of serotonin revealed antidepressant qualities, and now, thanks to the discoveries of Axelrod, it was now possible to design a drug that could target specific neurotransmitter involved in depression (serotonin.)

Using newly established techniques, such as résonance magnétique nucléaire et crystallographic analyses, scientists were able to analyze the structures of compounds and find their properties and biological activity. In 1960s, Bryan Molloy tried to find a new drug to treat depression, one that would not have such severe side effects, like those caused by TCAs and MAOIs. Molloy created a series of analogues, structural derivatives that may differ by at least one element, of the antihistamine, diphenhydramine.

Later one, Solomon Snyder, one of Axelrod's students, developed a method that would allow for the discrimination of the reuptake of serotonin, dopamine or norepinephrine in nerve cells. They centrifuged brain cells, separating out the nerve endings. It was found that the nerve endings continued to take up the neurotransmitters to which they were exposed, giving researchers a quick way of finding out which compounds might block neurotransmitters.

In 1972, fluoxetine was found to restrict the reuptake of serotonin. It was later trademarked by the name of Prozac in 1974. Fluoxetine succeeded in passing various clinical studies and had no known side-effects. Prozac was approved by the FDA in 1987, to be taken once a day to treat depression. It was also later found to be effective against OCD. In a short time after, five SSRIs were developed by other companies and used worldwide. The development of these SSRIs marked a shift in the pharmaceutical industry, one where the serendipitous process of discovery was replaced by rational drug development:

identifying the enzyme or receptor involved in a disease

identifying the molecular structure of that enzyme or receptor

designing and synthesising a molecule that will bind tightly to that enzyme or receptor, changing its behaviour in the desired manner.

While many cheered, others worried

SSRIs have little side effects, due to their inhibition of reuptake for specific neurotransmitters. Another advantage was that they could be started from Day 1 of therapy, in contrast to the earlier TCAs and MAOIs, which had to be initiated a low, less than therapeutic levels.

On the other hand, SSRIs did have some side effects, including sleep disturbance, sexual dysfunction, and weight gain. Additionally, the greatness of SSRIs proved to be a double-edged sword, as the more useful they became, the more freely therapists prescribed and used them. Some feared that SSRIs would be used in instances beyond the treatment of depression, for example in people who wanted to change their personalities. The use of SSRIs for the treatment of depression remains controversial: Children and adolescents on SSRIs have been found to have a two-fold increased risk of suicidal tendencies.

The promise of the future, building on the past

Even today, drugs like TCAs, as well as a number of designer are prescribed and used increasingly. Using genetic identification, scientists can create specific drugs for patients. These drugs are often used in combination with cognitive-behavioral therapies treat depression.


Remerciements

The study was supported by Priority Academic Program Development of Jiangsu Higher Education Institutions (PAPD). The study was also supported by the Natural Science Foundation of Jiangsu Province (Grant No. BK20140962), the Natural Science Foundation of Nanjing University of Chinese Medicine (Grant No. 12XZR03, 12XZR04) and Jiangsu province college student’s practice and innovation training (201310315007Z). We are grateful to Drs Laura Kozell and William Giardino for helpful discussions and comments on a draft of this manuscript.


Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs)

You probably know SSRIs as Prozac, Celexa, Lexapro, Paxil, and Zoloft. Since Prozac first entered the market in 1988, SSRIs have become the most commonly prescribed antidepressant because they’re generally safer, causing fewer side effects. They’re used to treat moderate to severe depression as well as anxiety disorders, panic attacks, and personality disorders.

Serotonin is a neurotransmitter associated with feeling of wellbeing and happiness. These chemicals are naturally produced in the brain, but might be produced in lower quantities in people with depression. SSRIs block (inhibit) serotonin from being reabsorbed (reuptake) back into the nerve cells they came from — nerves typically recycle these neurotransmitters. This leads to an increased concentration of serotonin in the synaptic cleft, the space between the two communicating cells. Scientists believe all this extra serotonin can then strengthen communication between the nerve cells, specifically the circuits associated with mood regulation. And with higher connectivity, patients with depression can find relief from the hopelessness, extreme sadness, and lack of interest in life that they’ve become acquainted with.

SSRIs inhibit serotonin (yellow orbs) from being reabsorbed into the neuron they came from (right). This increases concentrations of serotonin for connecting neurons (left). Photo courtesy of Shutterstock

Studies have shown, however, that this may not be the case — at least not always. Supported by the fact antidepressants often take a couple of weeks to begin working, some research has shown that rather than just improving connectivity, antidepressants work to grow and improve branching between nerve cells in the hippocampus. In one study on mice, for example, researchers found that when neurogenesis was blocked, the antidepressants stopped working. When it wasn’t blocked, they showed 60 percent more dividing cells in the hippocampus. This translated to improvements in anxiety and depression, too, as they became more willing to venture for food in a brightly lit place.

If more research shows that SSRIs stimulate neuronal growth, depression treatment may one day involve drugs specifically made to stimulate nerve growth, leading to faster and better outcomes.


Novel mode of antidepressant action may help patients unresponsive to SSRIs

Antidepressants treat symptoms of depression by increasing levels of brain signaling molecules (neurotransmitters) such as serotonin, as with the most widely used type of antidepressant, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). However, many of the 350 million people worldwide thought to be affected with depression do not respond to SSRI treatment.

Now, researchers in the Department of Neuroscience and Cell Biology at Osaka University have found that an activator of the serotonin type 3 receptor (5HT3R) produces antidepressant effects in mice and increases nerve cell growth in the part of the brain responsible for memory and spatial navigation (the hippocampus). They also showed that it functions using a different mechanism than the commonly used SSRI fluoxetine, and therefore may be suitable for patients with depression who do not respond favorably to current medication.

The team of researchers used mice lacking part of 5HT3R to explore the function of the 5HT3R activator. The activator had antidepressant effects and initiated nerve cell growth in the hippocampus in control mice but not in those lacking part of the receptor.

In contrast, fluoxetine showed similar antidepressant actions and nerve cell growth in both control and knockout mice because it requires the type 1A rather than 5HT3R for its actions.

To explore the 5HT3R activator mode of action, hippocampal nerve cells expressing the receptor were chemically stained to investigate protein expression. The same cells were shown to express both the receptor and the growth factor IGF1.

"Treatment of control mice with the receptor activator led to increases in IGF1 secretion," study coauthor Shoichi Shimada says. "However, the activator had no effect in mice lacking part of the receptor." In addition, protein signaling involving IGF1 in the hippocampus was found to be necessary for nerve cell growth that was dependent on 5HT3R.

Fluoxetine must be given to patients for long periods to have any antidepressant effect, but just 3 days of 5HT3R activator treatment produced notable responses in mice.

"IGF1 combined with the activator produced characteristic changes in nerve cell growth that were not seen following fluoxetine administration," corresponding author Makoto Kondo says. "This may explain why the response times are so different."

Another difference is that the type 1A and 5HT3R are expressed in different cell types of the hippocampus which adds support to their use of distinct mechanisms of antidepressant action.


When taken at the recommended dosage, SSRI antidepressants are considered safe. However, they have been associated with a few serious, potentially fatal, severe side effects such as:

  • An increase in suicidal thoughts and behaviors, particularly in children and young adults under the age of 25 years. This is most likely to occur when starting therapy &ndash this is caused by excessive levels of serotonin in the body and is more likely to occur with higher dosages of SSRIs or when SSRIs are administered with other medications that also release serotonin (such as dextromethorphan, tramadol, and St. John's Wort). Symptoms include agitation, confusion, sweating, tremors, and a rapid heart rate
  • An increase in the risk of bleeding, especially if used with other medications that also increase bleeding risk.

In addition, some SSRIs, such as citalopram have been associated with abnormal heart rhythms with higher dosages.


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