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Pourquoi les molécules d'eau diffusent-elles le long des axones ?


J'étudie la technique de tractographie qui vise à reconstruire des faisceaux d'axones dans le cerveau en suivant le sens de diffusion de l'eau. C'est très intéressant car non invasif. Il exploite la différence entre la matière grise et la matière blanche : dans la matière blanche (axones) on trouve un environnement anisotrope puisqu'il y a une direction préférentielle de diffusivité des molécules d'eau qui est le long de la direction des axones, tandis que dans la matière grise l'environnement est isotrope puisque les molécules ne vous déplacez pas avec une direction préférentielle. La diffusion des molécules est généralement donnée par une différence de concentration de molécules entre deux points mais elles doivent se déplacer même si ce gradient n'est pas présent à cause de la température donc à cause du fait qu'elles ont une certaine énergie thermique. Ma question est donc : pourquoi les molécules se déplacent-elles dans le sens des axones ? Y a-t-il un aspect biologique qui provoque comme une différence de concentration entre le point de départ et le point d'arrivée ? Peut-être que la réponse est triviale mais comme je ne suis pas biologiste je ne le sais pas :) et je n'arrive pas à trouver quelque chose sur le web. Il semble que je ne trouve que des explications à la diffusion des molécules d'eau de l'extérieur de la cellule vers l'intérieur… J'aimerais savoir pourquoi elles se déplacent dans le même sens que l'axone.


Le mouvement est juste le mouvement d'énergie thermique que vous décrivez, pas dû à une différence de concentration.

L'anisotropie est due à la géométrie. Les faisceaux de substance blanche sont en fait un faisceau dense de tuyaux épais et gras. L'eau peut se déplacer librement dans les tubes mais ne peut pas se déplacer aussi librement à travers les parois denses, vous voyez donc plus de mouvement le long de la longueur des axones plutôt que perpendiculairement à eux.

Vous pouvez en savoir plus sur https://en.wikipedia.org/wiki/Diffusion_MRI


La diffusion

La redistribution spontanée d'une substance est due au mouvement aléatoire des molécules (ou atomes ou ions) de la substance. En raison de la nature aléatoire du mouvement des molécules, le taux de diffusion des molécules hors de n'importe quelle région d'une substance est proportionnel à la concentration de molécules dans cette région, et le taux de diffusion dans la région est proportionnel à la concentration de molécules dans les régions environnantes. Ainsi, alors que les molécules s'écoulent en continu à la fois dans et hors de toutes les régions, le flux net va des régions de concentration plus élevée vers les régions de concentration plus faible. Généralement, plus la différence de concentration est grande, plus la diffusion est rapide.

Étant donné qu'une augmentation de la température représente une augmentation de la vitesse moléculaire moyenne, la diffusion se produit plus rapidement à des températures plus élevées. À une température donnée, de petites molécules légères (telles que H2, hydrogène gazeux) diffusent plus rapidement que les molécules plus grosses et plus massives (telles que N2, azote gazeux) parce qu'ils voyagent plus vite, en moyenne (voir chaleur Chauffer,
énergie non mécanique en transit, associée à des différences de température entre un système et son environnement ou entre des parties d'un même système. Mesures de la chaleur
. Cliquez sur le lien pour plus d'informations. théorie cinétique-moléculaire des gaz théorie cinétique-moléculaire des gaz,
théorie physique qui explique le comportement des gaz sur la base des hypothèses suivantes : (1) Tout gaz est composé d'un très grand nombre de très petites particules appelées molécules (2) Les molécules sont très éloignées les unes des autres par rapport à leurs tailles,
. Cliquez sur le lien pour plus d'informations. ). Selon la loi de Graham (pour Thomas Graham), la vitesse de diffusion d'un gaz est inversement proportionnelle à la racine carrée de la densité du gaz.

La diffusion masque souvent les effets gravitationnels. Par exemple, si un gaz relativement dense (comme le CO2, dioxyde de carbone) est introduit au fond d'une cuve contenant un gaz moins dense (tel que H2, hydrogène gazeux), le gaz dense diffusera vers le haut et le gaz moins dense diffusera vers le bas. Il est vrai, cependant, qu'à l'équilibre les deux gaz ne seront pas uniformément mélangés. Il y aura une certaine variation dans la densité et la composition du mélange gazeux au sommet de la cuve, le mélange gazeux sera légèrement moins concentré, et il y aura une légère prépondérance de molécules du gaz moins dense. Ces différences, qui sont dues à la gravité, sont presque impossibles à mesurer en laboratoire, bien qu'elles interagissent avec d'autres facteurs pour déterminer la répartition des gaz dans l'atmosphère planétaire.

La diffusion n'est pas limitée aux gaz, elle peut avoir lieu avec la matière dans n'importe quel état. Par exemple, le sel se diffuse (se dissout) dans l'eau. L'eau se diffuse (s'évapore) dans l'air. Il est même possible qu'un solide se diffuse dans un autre solide, par exemple l'or se diffusera dans le plomb, bien qu'à température ambiante cette diffusion soit très lente. En général, les gaz diffusent beaucoup plus rapidement que les liquides et les liquides beaucoup plus rapidement que les solides. La diffusion peut avoir lieu à travers une membrane semi-perméable, qui laisse passer certaines substances, mais pas toutes. Dans les solutions, lorsque le solvant liquide traverse la membrane mais que le soluté (solide dissous) est retenu, le processus est appelé osmose osmose
, transfert d'un solvant liquide à travers une membrane semi-perméable qui ne laisse pas passer les solides dissous (solutés). L'osmose se réfère uniquement au transfert de solvant. Le transfert de soluté est appelé dialyse.
. Cliquez sur le lien pour plus d'informations. . La diffusion d'un soluté à travers une membrane est appelée dialyse dialyse
, en chimie, transfert de soluté (solides dissous) à travers une membrane semi-perméable. A strictement parler, la dialyse se réfère uniquement au transfert du soluté, le transfert du solvant est appelé osmose.
. Cliquez sur le lien pour plus d'informations. , surtout lorsque certains solutés passent et que d'autres sont retenus.


Terminologie

Il existe une grande confusion dans la façon dont les cliniciens et les radiologues se réfèrent à la restriction de diffusion, les deux groupes semblant souvent ne pas vraiment comprendre à quoi ils se réfèrent.

Le premier problème est que le terme « imagerie pondérée en diffusion » est utilisé pour désigner un certain nombre de choses différentes :

  • carte de diffusion isotrope (ce que la plupart des radiologues et cliniciens appelleront DWI)
  • la séquence d'impulsions qui aboutit à la génération des différentes images (par exemple carte isotrope, b=0, ADC)
  • un terme plus général pour englober toutes les techniques de diffusion, y compris l'imagerie du tenseur de diffusion

De plus, il existe également une confusion quant à la manière de faire référence à une diffusion restreinte anormale. Cela provient en grande partie de la popularisation initiale de la DWI dans l'AVC, qui présentait le tissu infarci comme un signal élevé sur les cartes isotropes et le décrivait simplement comme une "diffusion restreinte", ce qui implique que le reste du cerveau n'a pas démontré de diffusion restreinte, ce qui n'est clairement pas vrai. . Malheureusement, cette abréviation est attrayante et est plus répandue que l'utilisation de la "diffusion plus précise mais plus maladroite qui démontre une plus grande restriction que ce à quoi on pourrait s'attendre pour ce tissu".

Pour aggraver les choses, beaucoup ne sont pas conscients du concept de transparence T2, une cause de signal élevé artificiel sur les cartes isotropes, ou l'interprètent comme une caractéristique binaire avec une contribution T2 au signal présent ou absent alors qu'en réalité il y a toujours une composante T2 même dans les régions avec une véritable restriction de diffusion T2.

Une manière beaucoup plus sûre et plus précise de se référer à la restriction de diffusion est de se rappeler que nous faisons référence aux valeurs réelles du coefficient de diffusion apparent (ADC) et d'utiliser des termes tels que "la région présente des valeurs ADC anormalement basses (restriction de diffusion anormale)" ou même "un signal élevé sur des images isotropes (DWI) est confirmé par les cartes ADC pour représenter une diffusion restreinte anormale".

La physique

Contrairement à la diffusion essentiellement libre de l'eau conservée à l'intérieur d'un récipient, la diffusion de l'eau à l'intérieur du tissu cérébral, par exemple, est principalement entravée par les limites de la membrane cellulaire. Les caractéristiques globales de diffusion d'un même volume représentent la diffusion combinée de l'eau dans un certain nombre de compartiments :

  • diffusion dans le liquide intracellulaire
    • dans le cytoplasme en général
    • au sein des organites
    • liquide interstitiel
    • intravasculaire
    • diverses cavités biologiques, par ex. ventricules du cerveau

    La contribution de chacun d'eux dépendra du tissu et de la pathologie. Par exemple, dans l'infarctus cérébral aigu, on pense que la diminution des valeurs d'ADC est le résultat d'une combinaison d'eau se déplaçant dans le compartiment intracellulaire (où sa diffusion est plus entravée par les organites que dans l'espace extracellulaire) et le gonflement rétrécissant l' espace extracellulaire 6 . Des mécanismes similaires entraînent de faibles valeurs d'ADC dans les tumeurs hautement cellulaires (par exemple, les petites tumeurs à cellules bleues rondes (par exemple, lymphome/PNET) et les gliomes de haut grade (GBM)).

    Plus une molécule d'eau individuelle diffuse au cours de la séquence, plus elle sera exposée à une force de gradient variable et plus elle sera déphasée, réduisant ainsi la quantité de signal renvoyé. Cela se produit à une échelle beaucoup plus petite qu'un seul voxel. La force de cet effet (en d'autres termes combien le signal sera atténué par diffusion) est déterminé par la valeur b.

    Une application clinique

    L'imagerie pondérée en diffusion joue un rôle majeur dans les situations cliniques suivantes 3-5 :

    • identification précoce de l'AVC ischémique
    • différenciation des accidents vasculaires cérébraux aigus et chroniques
    • différenciation de l'AVC aigu par rapport aux autres imitateurs d'AVC
    • différenciation d'un kyste épidermoïde d'un kyste arachnoïdien
    • différenciation des abcès des tumeurs nécrotiques
    • évaluation des lésions corticales dans la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ)
    • différenciation de l'encéphalite herpétique des gliomes temporaux diffus
    • évaluation de l'étendue de la lésion axonale diffuse
    • gradation des gliomes et méningiomes diffus
    • évaluation de la démyélinisation active
    • gradation des lésions de la prostate (voir PIRADS)
    • différenciation entre cholestéatome et otite moyenne 9

    Séquence IRM

    Diverses techniques de génération de cartes de diffusion ont été développées. La technique de loin la plus couramment utilisée repose sur une séquence écho-planaire spin-écho (SE-EPI), bien que des techniques non EPI (par exemple, turbo spin-écho) soient également disponibles et soient utiles en particulier lorsque le tissu est adjacent ou dans l'os où Les effets T2 * provoquent des artefacts, une distorsion et une perte de signal sur les séquences EPI 7,8.

    Principe général de l'imagerie pondérée en diffusion

    L'idée fondamentale derrière l'imagerie pondérée en diffusion est l'atténuation du signal T2* en fonction de la facilité avec laquelle les molécules d'eau sont capables de se diffuser dans cette région. Plus l'eau peut diffuser facilement (c'est-à-dire plus une molécule d'eau peut se déplacer au cours de la séquence), moins le signal T2* initial restera. Par exemple, l'eau contenue dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) peut se diffuser très facilement, il reste donc très peu de signal et les ventricules apparaissent en noir. En revanche, l'eau dans le parenchyme cérébral ne peut pas se déplacer aussi facilement en raison des membranes cellulaires qui gênent et, par conséquent, le signal T2* initial du cerveau n'est que quelque peu atténué. Une conséquence importante de ceci est que si une région du cerveau a un signal T2* nul, elle ne peut pas, quelles que soient les caractéristiques de diffusion de ce tissu, afficher un signal sur des images isotropes pondérées en diffusion.

    La manière dont les informations de diffusion sont extraites du tissu est d'obtenir d'abord une image pondérée T2* sans atténuation de diffusion. C'est ce qu'on appelle l'image b=0.

    Ensuite, la facilité avec laquelle l'eau peut diffuser est évaluée dans différentes directions, le minimum est de 3 directions orthogonales (X, Y et Z) et nous l'utiliserons pour la suite de cette explication.

    Cela se fait en appliquant un fort gradient symétriquement de part et d'autre de l'impulsion à 180 degrés. Le degré de pondération de la diffusion dépend principalement de l'aire sous les gradients de diffusion (qui est à son tour liée à l'amplitude et à la durée du gradient) et de l'intervalle entre les gradients. La combinaison de ces facteurs génère la valeur b. Plus le nombre est élevé, plus l'atténuation du signal liée à la diffusion est prononcée.

    Les molécules d'eau stationnaires acquièrent des informations de phase par l'application du premier gradient. Après l'impulsion de 180 degrés, cependant, ils sont exposés exactement au même gradient (car ils n'ont pas changé d'emplacement) qui annule tous les effets du premier (puisqu'ils ont basculé de 180 degrés). Par conséquent, au moment où l'écho est généré, ils ont conservé leur signal.

    Les molécules d'eau en mouvement, d'autre part, acquièrent des informations de phase par le premier gradient, mais comme elles se déplacent lorsqu'elles sont exposées au deuxième gradient, elles ne sont pas au même endroit et ne sont donc pas exposées précisément au même gradient après le 180- pouls degré. Par conséquent, ils ne sont pas rephasés et ils perdent une partie de leur signal. Plus ils sont capables de se déplacer, moins ils seront rephasés avec succès et moins il restera de signal.

    Génération de cartes DWI et ADC isotropes

    Le processus susmentionné génère quatre ensembles d'images : une image T2* b=0 et trois images pondérées en diffusion (une pour chaque direction X, Y et Z) avec le signal T2* atténué selon la facilité avec laquelle l'eau peut diffuser dans cette direction.

    Ces images peuvent ensuite être combinées arithmétiquement pour générer des cartes dépourvues d'informations directionnelles (isotropes) : images isotropes pondérées en diffusion (ce que nous appelons habituellement DWI) et cartes ADC.

    Pour générer les cartes DWI isotropes, la moyenne géométrique des images spécifiques à la direction est calculée.

    La carte ADC, en revanche, est liée au logarithme népérien (ln) du DWI isotrope divisé par le signal T2* initial (b=0). Celles-ci peuvent être calculées directement à partir des images DWI isotropes ou en trouvant la moyenne arithmétique des valeurs ADC générées à partir de chaque carte de diffusion directionnelle.


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    Discussion

    Le signal dMRI dépendant du temps mesuré in vivo dans la MW du cerveau fournit une signature pour la variation du calibre le long des axones. La spécificité de cette caractéristique microstructurale est déterminée ici à partir d'une décroissance caractéristique de la loi de puissance de la diffusivité et validée en effectuant des simulations MC réalistes de la diffusion à l'intérieur des axones à partir d'images EM 3D de cerveau de souris. En particulier, nos résultats de simulation sont cohérents avec les mesures in vivo et la prédiction théorique correspondante selon laquelle la diffusion le long des axones est caractérisée par un trouble à courte distance en 1d, avec l'exposant dynamique ?? = 1/2 pour l'éq. (1). Ce trouble à courte portée a été confirmé par l'analyse du spectre de puissance de la forme réelle des axones myélinisés segmentés dans l'échantillon EM 3d de cerveau de souris dans cette étude, et il a également été observé dans une étude préliminaire 32 effectuant des simulations MC dans des axones réalistes segmentés à partir de un grand échantillon EM 3D de MW sous-corticale humaine.

    De plus, des simulations dans différentes microgéométries basées sur cet échantillon EM nous permettent de démêler les contributions de différentes caractéristiques microstructurales au désordre structurel global 1d et révèlent que la diffusivité et la dépendance temporelle de l'aplatissement le long des axones sont dominées par des variations de calibre plutôt que par des ondulations axonales. Par exemple, dans Informations supplémentaires, des simulations de diffusion dans des faisceaux de fibres composés de fibres sans variations de calibre, telles que des fibres à ondulation uniquement (géométrie IV sur la figure 2a) ou des cylindres parfaitement droits, démontrent une très faible dépendance temporelle de la diffusivité axiale le long de la direction principale. , même pour les cas très dispersés (Fig. 3 supplémentaire). De même, les mitochondries ont un impact négligeable sur la dépendance temporelle, en raison de leur faible fraction volumique (Fig. 1 complémentaire). Pourtant, il a été démontré que les mitochondries sont en corrélation avec le calibre des axones (Fig. 6) et pourraient donc avoir un impact indirect sur la dépendance temporelle, comme discuté ci-dessous pour l'étude pilote MS.

    une Environ 1300 mitochondries (rouges) dans les 227 axones (gris) des Fig. 1a, b ont été segmentées manuellement. b Le diamètre axonal interne 2r est approximativement en corrélation avec le volume mitochondrial de chaque axone par unité de longueur (Vmito/L) via une fonction quadratique. c Les diamètres axonaux dans les sections transversales où les mitochondries sont présentes (rouge) sont significativement plus grands, par rapport aux sections transversales où les mitochondries sont absentes (bleu) (P-valeur < 0,001).

    En utilisant PGSE dMRI in vivo dans le cerveau humain, la mise à l'échelle de la loi de puissance (Eq. (1)) a été trouvée dans toutes les ROI de MW (Fig. 3a, b). En particulier, en général, les paramètres d'ajustement des mesures PGSE (tableau 3) sont du même ordre que ceux des simulations MC pour les angles de dispersion ?? = 15°–30° (tableau 2), ce qui est cohérent avec la dispersion des fibres ≃ 20° observée en histologie 23,33 .

    Les paramètres de loi de puissance ajustés montrent des modèles similaires sur différentes régions MW entre les sujets (Fig. 3a, b), et en particulier dans CC composé d'axones hautement alignés, démontrant le potentiel des applications cliniques à l'avenir, comme discuté plus tard. Certes, les variations régionales de la diffusivité globale et la force c des restrictions sont bruyantes pour des sujets individuels cependant, nous sommes toujours en mesure d'observer les tendances générales à travers le CC pour la moyenne sur tous les sujets : les tendances se rapportent remarquablement bien au modèle de densité axonale dans CC observé dans l'histologie 34 et de fraction volumique axonale en CC estimée via dMRI 17,35, ainsi que le spectre plus élevé des grands diamètres d'axones dans le milieu du corps selon la réf. 34 . D'une part, la tendance haut-bas-haut dans CC pourrait être lié au modèle de densité axonale dans CC observé en histologie, avec l'hypothèse que la diffusivité axiale dans l'IAS est plus grande que celle dans l'espace extra-axonal 28 . D'autre part, la tendance bas-haut-bas en c dans CC pourrait être liée à la largeur des billes et/ou à la distance entre les maxima de calibre local le long des axones individuels. Cette observation ne peut être ni étayée ni rejetée par l'histologie 2D et reste incomplètement expliquée. Par exemple, des faisceaux de fibres composés de (1) axones de calibre variable ou (2) de cylindres parfaitement droits peuvent avoir exactement la même distribution de diamètre en section transversale 2D (Fig. 3). L'histologie et l'analyse en trois dimensions dans différentes régions du CC sont nécessaires à l'avenir pour mieux comprendre notre observation empirique des tendances à travers le CC.

    En plus des mesures in vivo de PGSE dans le cerveau humain WM rapportées ici, la dépendance à la loi de puissance a également été rapportée en utilisant des mesures STE in vivo dans le cerveau humain WM 21 et ex vivo dans la moelle épinière WM 36, où le temps de diffusion varie de changer le temps de mélange. Les deux études ont rapporté une dépendance temporelle un peu plus forte, comme en témoigne une plus grande amplitude c pour la dépendance temporelle (cf. Tableau 2 de la réf. 21 et Tableau 1 de la réf. 36 par rapport à l'étude actuelle Tableaux 2 et 3), une surestimation potentielle causée par l'échange d'eau entre l'eau intra-/extra-axonale (diffusion rapide, longue T1, T2 valeurs) et de l'eau de myéline (diffusion lente, courte T1, T2 valeurs) pendant le temps de mélange de la séquence STE 37 . De plus, dans la matière grise, la dépendance de la loi de puissance a été observée pour la diffusivité moyenne en utilisant des gradients oscillants dans le cerveau humain 38 et le cerveau de rat 15,39, suggérant que les caractéristiques des restrictions désordonnées à courte portée à la diffusion le long des axones et des dendrites sont un caractéristique universelle du tissu neuronal.

    Conventionnellement, la diffusion dans la MW a été modélisée à l'aide du modèle de bâton sans caractéristiques (révisé par la référence 4), supposant ainsi une diffusion gaussienne, correspondant à un kurtosis intra-axonal axial négligeable. Ici, cependant, sur la base de simulations réalistes, combinées à la théorie et à la vérification expérimentale, nous concluons que l'aplatissement axial intra-axonal est non négligeable aux temps de diffusion clinique. En effet, pour t = 20–100 ms, l'aplatissement intra-axonal le long des axones est

    0,7 pour ?? = 30° basé sur des simulations (Fig. 2f), et

    0,8 pour les mesures de PGSE monopolaire dans le cerveau humain MW (Fig. 3c, d). L'aplatissement mesuré dans l'expérience est légèrement plus grand que l'aplatissement intra-axonal dans les simulations, probablement en raison de la contribution supplémentaire de l'espace extra-axonal à l'ensemble K(t) dans la mesure (Eq. (10b) dans « Méthodes »).

    Des simulations ont également démontré que le canal intra-axonal K(t) augmente avec l'angle de dispersion, en particulier pour ?? ≳ 30° (Fig. 2f), ce qui peut être compris par la plage croissante correspondante des valeurs de diffusivité intra-axonale lorsqu'elles sont projetées dans la direction principale du faisceau de fibres, ce qui entraîne une plus grande contribution à l'ensemble K(t), c'est-à-dire le premier terme de droite dans l'équation. (10b). Par conséquent, les cumulants d'ordre supérieur du signal intra-axonal, y compris K, sont très sensibles à la dispersion des fibres (c'est-à-dire la forme fonctionnelle et le degré de distribution d'orientation) et devraient être incorporés dans les futurs modèles biophysiques d'IRMd dans la MW.

    Outre la valeur nominale (non nulle) de l'aplatissement axial, la dépendance temporelle observée des deux (t) et K(t) ne sont pas négligeables et doivent être pris en compte dans la modélisation biophysique de la MW. Pour (t) dépendance temporelle le long des axones, proportionnelle à (Delta (1/sqrt) sim Delta tcdot ^<-3/2>) , il n'est négligeable que lorsque la plage de temps ??t est petit (par exemple, ??t < 5 ms), ou le temps de diffusion est long (ex. t > 200 ms). Pour K(t), nos simulations dans l'IAS montrent des changements de 7% sur la plage de temps clinique t = 20–100 ms.

    L'observation de la variation du calibre des axones et des perles avec une IRMd non invasive dépendante du temps appelle à évaluer le rôle de cette caractéristique microstructurale en pathologie. Dans ce travail, nous avons démontré une modification de la dépendance au temps de diffusion le long des axones dans les lésions MW par rapport à la NAWM de cinq patients atteints de SEP (Fig. 5), avec des changements correspondants dans les paramètres d'ajustement qui sont potentiellement liés à des changements pathologiques spécifiques. En particulier, l'augmentation de la diffusivité le long des axones dans les lésions MS vs NAWM (Fig. 5b) peut suggérer une démyélinisation continue et une perte axonale 40 . Bien que cette seule observation ait été rapportée auparavant avec dMRI 41,42,43, nos résultats révèlent, pour la première fois à notre connaissance, que la dépendance temporelle de la diffusivité le long des axones de la MW, c'est-à-dire, c dans l'éq. (1), est plus petite dans les lésions de SEP que celle de NAWM, avec c la longueur de corrélation jec. 21 Cette observation est potentiellement indicative d'une augmentation de la densité des mitochondries, une caractéristique de la démyélinisation chronique documentée à partir de l'histologie dans les axones et les astrocytes des lésions de la MW 44 . Comme les mitochondries et le calibre des axones sont corrélés (Fig. 6c) 45 , une augmentation des mitochondries raccourcirait la longueur de corrélation jec qui caractérise la distance entre les maxima locaux de l'axone. Par conséquent, le paramètre c cible potentiellement la pathologie spécifique de l'augmentation des mitochondries dans la SEP. Cependant, la relation exacte de c et les propriétés de restriction (par exemple, leur largeur et la distance entre elles) n'est pas triviale et nécessite des explorations supplémentaires, par exemple, en résolvant l'équation de Fick-Jacobs pour une fibre de calibre variable avec des billes réparties de manière aléatoire le long de la fibre.

    Méthodes d'IRM conventionnelles (p. T2-FLAIR) sont bien connus pour distinguer les lésions de SEP des NAWM et la distinction est généralement attribuée à la démyélinisation 44 . Ici, cependant, nous visons à utiliser les données de lésions MS pour valider in vivo la force c de restrictions dans l'équation. (1) comme mesure spécifique des changements dans les mitochondries : nous démontrons une différence significative dans c entre les lésions MS et NAWM (Fig. 5c), et l'attribuer à une augmentation des mitochondries en réponse à la démyélinisation dans les lésions MS 44 . Cette observation peut contribuer à la compréhension des mécanismes pathologiques sous-jacents à la formation des lésions de SEP. De plus, notre découverte suggère également des mesures de dépendance au temps de diffusion comme biomarqueur potentiel approprié pour surveiller d'autres pathologies présentant une augmentation des perles de neurites en raison d'autres mécanismes (plutôt que l'augmentation mitochondriale).

    En plus de MS 46, des perles axonales dans la MW ont été observées dans plusieurs autres pathologies, telles que les lésions cérébrales traumatiques (TCC) 47,48 et les accidents vasculaires cérébraux ischémiques 49 . Les varicosités axonales, ou perles axonales le long des axones, peuvent être un changement pathologique causé par l'accumulation de matériaux transportés dans les gonflements axonaux après TBI 47,48. . De plus, les varicosités dues à une lésion ischémique des axones de la MW peuvent être causées par une charge en Na + de l'axoplasme, ce qui conduit à une surcharge mortelle de Ca + par échange inversé Na + -Ca + 49 . Par conséquent, la distance moyenne entre les varicosités est potentiellement un biomarqueur des lésions axonales dans les TCC et l'ischémie, facilitant l'évaluation de l'efficacité des services de traitement et de réadaptation. Comme la distance moyenne entre les varicosités le long des axones est de l'ordre de 10 μm 47,48,49 , beaucoup plus petite que la résolution de la plupart des techniques d'imagerie clinique, l'IRMd est la méthode de choix pour estimer in vivo le changement pathologique du TBI 50 ,51 et d'AVC ischémique 52 . En particulier, l'imagerie par tenseur de diffusion en fonction du temps peut permettre d'estimer la longueur de corrélation des varicosités le long des axones, liée à la distance moyenne entre les varicosités, un biomarqueur potentiel pour la surveillance des patients atteints d'un TCC et d'un AVC ischémique.

    En plus de perler dans WM, l'omniprésent (1/sqrt) la dépendance temporelle le long des neurites dans la matière grise 15,39,53 suggère des applications possibles dans d'autres maladies neurodégénératives. Par exemple, une densité réduite de varicosités axonales a été observée dans le cortex frontal supérieur humain de la maladie d'Alzheimer légère à modérée 54 une densité réduite de la colonne vertébrale dendritique a été observée dans le cortex préfrontal humain de la schizophrénie 55 et une densité accrue de varicosités axonales a été observée dans les neurones dopaminergiques blessés chez le rat substantia nigra, un modèle animal de la maladie de Parkinson 56 . La capacité d'évaluer les changements de restriction le long des neurites ouvre la voie au suivi de la progression et de la réponse thérapeutique de ces maladies.

    Grâce aux progrès récents de l'EM 3D 57 , nos travaux, pour la première fois à notre connaissance, démontrent la faisabilité d'utiliser la microstructure dérivée de l'EM comme fantômes numériques pour des simulations 3D réalistes. En contrôlant entièrement la microgéométrie des fantômes numériques, les simulations MC offrent une flexibilité totale pour évaluer l'influence de différentes caractéristiques microstructurales. Ici, ils ont été utilisés pour élucider que le signal de diffusion dépendant du temps le long des axones provient principalement des variations de calibre, les contributions des mitochondries et des ondulations axonales ayant des effets relativement faibles.

    Si nous démontrons ici l'intérêt des simulations réalistes comme outil de validation, on peut penser à étendre davantage cette approche pour étudier la sensibilité de l'IRM à la microstructure. Des échantillons EM plus grands 58 seraient nécessaires pour permettre des simulations de diffusion à des temps de diffusion plus longs. Pour l'échantillon EM utilisé dans la présente étude, la longueur maximale des axones L

    18 m correspond à un temps de corrélation lié à la longueur ??L = L 2 /(20) 80 ms pour 0

    2 m 2 /ms, qui fixe le temps de diffusion maximum réalisable pour la simulation. Ce temps maximum

    ??L nous empêche également de valider la relation de mise à l'échelle de la loi de puissance dans (t) et K(t), c'est à dire., D(t)/ = K(t)/2 68 , puisque la mise à l'échelle de la loi de puissance dans K(t) se produit à des temps de diffusion plus longs. De plus, nous nous sommes concentrés uniquement sur la géométrie intra-axonale des axones myélinisés dans la MW. Bien que la contribution de l'espace extra-axonal soit non négligeable, les signaux extra-axonaux sont relativement plus petits que ceux intra-axonaux en raison de la plus courte T2 dans l'espace extra-axonal et le temps d'écho long appliqué dans les expériences 28 . Pour la dépendance temporelle de la diffusivité le long du faisceau de fibres, nous nous attendons à ce que la dépendance temporelle de la diffusivité dans l'espace extra-axonal soit similaire à celle de l'IAS, car les molécules d'eau subissent un arrangement de perles similaire dans les espaces intra-axonaux ou extra-axonaux.Une segmentation et une simulation fidèles de la diffusion dans l'espace extra-axonal sont nécessaires pour comprendre la robustesse de la loi de puissance observée avec une dispersion croissante. De plus, d'autres structures, telles que les axones non myélinisés, les cellules gliales et les vaisseaux sanguins, peuvent avoir des contributions non négligeables au signal de diffusion (dépendant du temps) et peuvent être ajoutées à la microgéométrie numérique. En fin de compte, un grand échantillon EM humain 32 (comparable à la taille du voxel IRM), préparé avec une technique de préservation de l'espace extra-cellulaire si possible, fournirait le fantôme numérique le plus représentatif de la microstructure du tissu humain après segmentation complète de toutes les cellules à l'intérieur de l'échantillon.

    Enfin, bien que le cadre proposé ici se concentre sur la réalisation de MC pour modéliser la diffusion dans une microstructure WM réaliste, il peut également être appliqué à la matière grise ou à des échantillons de tissus présentant une pathologie. En outre, le cadre peut être étendu pour inclure d'autres mécanismes de contraste MR, par exemple, le transfert de magnétisation, la susceptibilité mésoscopique 59 , T1 et T2 relaxation 60 et échange d'eau 61, facilitant ainsi la capacité passionnante de valider la cartographie microstructurale des tissus basée sur l'IRM non invasive.


    IRM de diffusion : ce que l'eau nous dit sur le cerveau

    L'IRM de diffusion a été utilisée dans le monde entier pour produire des images de la structure et de la connectivité des tissus cérébraux, dans le cerveau normal et malade. L'IRM de diffusion a révolutionné la prise en charge de l'ischémie cérébrale aiguë (AVC), sauvant la vie de nombreux patients et leur épargnant des handicaps importants. En plus de l'AVC, l'IRM de diffusion est désormais largement utilisée pour la détection des cancers et des métastases (sein, prostate, foie). Un autre domaine d'application majeur de l'IRM de diffusion concerne le câblage du cerveau. L'IRM de diffusion est maintenant utilisée pour cartographier les circuits du cerveau humain avec une précision incroyable, ouvrant de nouvelles pistes d'investigation pour les neurosciences humaines et pour la compréhension des maladies du cerveau ou des troubles mentaux. Ici, en tant que pionnier du domaine, je livre un témoignage personnel sur le développement historique de ces concepts au cours des 30 dernières années.

    Parmi les articles sensationnels d'Albert Einstein de 1905, il y en a un qui a donné naissance de manière inattendue à une méthode puissante pour explorer le cerveau. Einstein a expliqué la diffusion moléculaire sur la base du mouvement de translation aléatoire des molécules, qui résulte de leur énergie thermique (Einstein, 1905). En avançant rapidement, au milieu des années 1980, j'ai pu montrer que la diffusion de l'eau pouvait être imagée dans le cerveau humain grâce à l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Ce mouvement a été déclenché par l'idée que la diffusion de l'eau pourrait fournir des informations uniques sur l'architecture fonctionnelle des tissus, car lors de leurs déplacements aléatoires, les molécules d'eau sondent la structure des tissus à une échelle microscopique (Fig. 1). Ce à quoi je ne m'attendais pas, c'est que ce travail pionnier finirait un jour par intéresser les lecteurs d'une grande revue de médecine moléculaire. Bien sûr, cette histoire parle d'une molécule apparemment simple, l'eau. Cependant, bien que l'eau soit une molécule essentielle à la vie, son importance en biologie a peut-être été souvent méconnue, voire oubliée. L'IRM de diffusion de l'eau s'est avérée extrêmement populaire. Son principal domaine d'application clinique (Fig 2) a été la maladie neurologique, en particulier dans la gestion des patients atteints d'ischémie cérébrale aiguë. Avec sa sensibilité inégalée, l'IRM à diffusion d'eau offre aux patients la possibilité de recevoir un traitement thrombolytique adapté à un stade où le tissu cérébral pourrait encore être récupéré, leur évitant ainsi des conséquences terribles. D'autre part, la diffusion de l'eau s'est avérée être anisotrope dans la substance blanche du cerveau, car les membranes axonales limitent le mouvement moléculaire perpendiculairement aux fibres axonales. Cette fonctionnalité peut être exploitée pour produire en quelques minutes de superbes cartes de l'organisation dans l'espace des faisceaux de matière blanche et des connexions cérébrales, ainsi que pour fournir des informations sur l'intégrité de la matière blanche. L'IRM de diffusion a également été utilisée dans un cadre corps entier pour la détection et le suivi du traitement des lésions cancéreuses et des métastases (foie, sein, prostate), car la diffusion de l'eau ralentit dans les tissus malins par rapport à la prolifération cellulaire. La polyvalence et le potentiel de l'IRM de diffusion, tant pour la recherche que pour les applications cliniques, ont été examinés ailleurs (Le Bihan, 2003 Le Bihan & Johansen-Berg, 2012 ). Ici, je fournirai un compte rendu plus personnel sur le développement historique de ces concepts et comment ils ont inspiré mes recherches au cours des 30 dernières années.

    Figure 1. Principes de l'IRM de diffusion

    Figure 2. Principales applications de l'IRM de diffusion de l'eau

    La naissance de l'IRM de diffusion de l'eau

    En 1984 (lorsque j'étais interne en radiologie), un collègue est venu me voir avec un défi : comment différencier les tumeurs du foie des angiomes ? J'avais une intuition floue que, peut-être, les mesures de diffusion moléculaire de l'eau entraîneraient des valeurs plus faibles dans les tumeurs solides en raison de l'encombrement stérique du mouvement moléculaire de l'eau par rapport au sang qui coule. Sur la base des travaux pionniers de physiciens tels que Stejskal et Tanner dans les années 1960, je savais que l'encodage spécifique du processus de diffusion pouvait être réalisé en utilisant des gradients de champ magnétique, mais le problème résidait dans l'intégration de tels gradients avec ceux utilisés dans le scanner IRM pour générer des images. Le problème n'était pas anodin et en effet de nombreux collègues à l'époque pensaient que l'IRM de diffusion n'était pas réalisable. L'idée était de localiser les mesures de diffusion, c'est-à-dire pour cartographier les coefficients de diffusion de l'eau dans les tissus, cela n'avait jamais été fait auparavant, en particulier in vivo. En tant qu'étudiant junior en physique et médecine, j'étais très enthousiasmé par ce potentiel, et en quelques semaines, l'IRM de diffusion telle que nous la connaissons a été conçue et mise en œuvre. Mes premières images de diffusion ont été obtenues sur un scanner IRM 0,5 tesla du défunt CGR (Companie Générale de Radiologie, Buc, France). Les premiers essais sur le foie ont été très décevants, car les images étaient entravées par d'énormes artefacts de mouvement provenant de la respiration. Cela était dû au fait que le matériel pour générer les gradients magnétiques était sous-alimenté et aussi que les méthodes d'imagerie à l'époque étaient lentes et par conséquent très sensibles aux mouvements du patient. J'ai donc décidé de passer au cerveau, car c'était mon parcours d'origine et je dois avouer que j'ai commencé à scanner le mien avant de passer réellement aux patients ! Cela a fonctionné à merveille et ce mouvement a établi le grand potentiel neurologique de l'IRM de diffusion. Le reste, comme le dit le proverbe, appartient à l'histoire.

    Les premières images de diffusion du cerveau au monde ont été rendues publiques en août 1985 lors de la réunion de la Society of Magnetic Resonance in Medicine (SMRM) à Londres. Mon premier article d'IRM de diffusion est paru en 1985 dans la revue de l'Académie française des sciences (Le Bihan & Breton, 1985). Cet article décrit tous les ingrédients nécessaires pour réussir l'IRM de diffusion. Le document n'a pas reçu beaucoup d'attention, peut-être parce qu'il était rédigé en français. Mon prochain article dans Radiologie (Le Bihan et al, 1986 ) a été bien mieux reçu, avec plus de 2000 citations à ce jour (3 e article le plus cité de tous les temps pour cette revue). Cependant, en raison de la sensibilité de l'IRM de diffusion aux artefacts de mouvement, de nombreux collègues sont restés sceptiques à l'époque. C'était décourageant, mais j'ai continué à insister et ça a payé, car l'IRM de diffusion prenait progressivement de l'ampleur. Ironiquement, certains de mes premiers détracteurs ont commencé à travailler à plein temps sur l'IRM de diffusion. Dans le même temps, il devenait clair que les résultats des mesures de diffusion par IRM dans les tissus différeraient largement de ceux obtenus pour l'eau dans un verre où l'eau diffuse librement, et j'ai donc introduit le coefficient de diffusion apparent (ADC) pour décrire les résultats de l'IRM de diffusion (Le Bihan et al, 1986 ).

    Ischémie cérébrale aiguë

    Peu de temps après, Michael Moseley de l'UCSF a fait une découverte inattendue mais cruciale dans un modèle d'ischémie cérébrale aiguë du chat (Moseley et al, 1990 ) : La diffusion de l'eau a chuté de manière significative (30 à 50 %) au cours de la phase très précoce de l'ischémie cérébrale aiguë. Cette découverte a énormément stimulé l'IRM de diffusion, alors encore essentiellement un pur outil de recherche, en attirant les cliniciens et en convaincant les fabricants d'améliorer leurs systèmes. Ce passage au domaine clinique est devenu possible après ma rencontre avec Robert Turner aux National Institutes of Health (NIH) de Bethesda, où je venais de déménager. Le Dr Turner était un expert en IRM EPI (Echo-Planar Imaging). Grâce à cette technique, les images IRM pouvaient être acquises sous forme d'instantané en une fraction de seconde seulement, gelant pratiquement le mouvement du patient : nous avons ainsi pu obtenir les premières images de diffusion « propres » en utilisant et al, 1990 ). Cette entreprise n'était cependant pas si simple, car nous devions obtenir des bobines de gradient et des alimentations aux performances exceptionnelles pour l'époque, mais nous avons finalement réussi à obtenir des images de diffusion en quelques secondes (au lieu de minutes) et les artefacts de mouvement sont devenus de l'histoire ancienne. L'installation a également été installée à la Harvard Medical School de Boston, où les premiers patients souffrant d'un AVC aigu (dans les 3 à 6 h suivant l'apparition) ont été scannés par IRM de diffusion cérébrale entière en quelques secondes seulement. Les résultats ont immédiatement et directement confirmé les observations du Dr Moseley sur le cerveau des chats : la diffusion de l'eau s'est avérée diminuée dans les zones infarcies, où les cellules cérébrales mourantes subissent un gonflement par œdème cytotoxique, mettant clairement en évidence ces zones comme des points lumineux, tandis que la plupart du temps, les images IRM standard (ainsi que les tomodensitogrammes) ne montreraient aucun signe clair d'anomalie (Warach et al, 1992 ). À cette époque, une société pharmaceutique développait un activateur tissulaire recombinant intraveineux du plasminogène (rt-PA) destiné au traitement thrombolytique des patients victimes d'un AVC aigu. De toute évidence, l'IRM de diffusion n'aurait pas pu arriver à un meilleur moment, et cette coïncidence est devenue une étape importante dans l'histoire de la prise en charge des patients atteints d'AVC aigu.

    Les câblages du cerveau

    Le groupe de Michael Moseley avait fait une autre grande découverte : dans les images de diffusion, le contraste semblait changer en fonction de la direction spatiale de la mesure de diffusion dans la substance blanche (moelle épinière et cerveau). La diffusion de l'eau dans les fibres de matière blanche était anisotrope, plus rapide dans la direction des fibres et plus lente perpendiculairement à celles-ci (et personne ne semblait en avoir conscience jusqu'à ce moment-là). Avec Philippe Douek, un étudiant français travaillant avec moi au NIH, nous avons suggéré que cette fonctionnalité pourrait être utilisée pour déterminer et cartographier l'orientation des fibres de matière blanche dans le cerveau, en supposant que la direction des fibres était parallèle à la direction la plus rapide. la diffusion. La première tentative a été très grossière, la diffusion n'étant mesurée que dans deux directions, mais le concept de cartographie des couleurs d'orientation des fibres de matière blanche est né et une preuve de principe a été fournie (Douek et al, 1991 ). Le passage de ces images de base aux magnifiques écrans 3D de fibres optiques qui composent désormais les couvertures de revues et de manuels d'anatomie, impliquait un grand pas, qui a été rendu possible par ma rencontre avec Peter Basser en 1990. Peter travaillait au NIH sur les flux ioniques dans les tissus. Peter est rapidement arrivé à l'idée qu'une meilleure façon de traiter la diffusion anisotrope était de passer à une tenseur formalisme pour déterminer correctement la véritable direction de la diffusivité la plus élevée. Le problème était de déterminer chacun des termes du tenseur de diffusion en IRM de diffusion. Après quelques réflexions, Peter et moi avons imaginé une solution en 1992, que nous avons publiée et brevetée sous le nom d'imagerie du tenseur de diffusion (DTI Basser et al, 1994 ). Des expériences ont d'abord été menées sur des légumes avec des fibres, et peu de temps après, l'orientation des fibres de matière blanche a pu être obtenue pixel par pixel dans l'ensemble du cerveau. in vivo, de manière totalement non invasive et en quelques minutes seulement. Des algorithmes ont été développés à la fin des années 1990 pour connecter ces pixels entre eux, ce qui a donné les premières représentations 3D au monde des faisceaux de fibres (avec des représentations très colorées de la matière « blanche ») dans le cerveau humain.

    L'eau, la molécule biologique oubliée

    De retour en France quelques années plus tard, ma priorité était de comprendre les mécanismes de base de la diffusion de l'eau dans les tissus biologiques, qui sous-tendent ce que l'on visualise avec l'IRM de diffusion. C'est une entreprise énorme et certainement pas simple. Nous ne pouvons toujours pas expliquer clairement pourquoi la diffusion diminue autant dans l'ischémie cérébrale aiguë, comment le gonflement des cellules entraîne une diminution de la diffusion, ou précisément pourquoi l'anisotropie de diffusion se produit dans la substance blanche. Certains modèles pertinents et souvent sophistiqués ont été proposés, mais nous parvenons toujours à trouver des preuves expérimentales qui remettent en question ces modèles. J'ai récemment passé en revue ces incohérences et suggéré qu'à côté des contraintes mécaniques ou géométriques (telles que les membranes cellulaires) entravant la diffusion de l'eau, la structure physique des réseaux d'eau dans les tissus, en particulier à proximité des membranes, pourrait jouer un rôle (Le Bihan & Johansen-Berg , 2012 ). La présence (ou la quantité) d'eau structurée dans les cellules est en soi un sujet de grande controverse parmi les physiciens et les biologistes, et nous devrions nous préparer à des années encore plus passionnantes de brainstorming et de grands ateliers. Je pense que nous avons largement sous-estimé l'importance de l'eau en biologie, de la dynamique des protéines et des membranes à la physiologie cellulaire. Ce domaine de recherche émergent devrait également grandement bénéficier de l'IRM de diffusion.

    Imagerie de la fonction cérébrale

    Une autre application importante possible de l'IRM de diffusion est la mesure de l'activité cérébrale. La neuroimagerie fonctionnelle est devenue un moyen essentiel pour étudier le cerveau et l'esprit. Jusqu'à présent, la tomographie par émission de positons (TEP) et l'IRM fonctionnelle actuelle (basée sur le mécanisme de contraste Blood Oxygen Level Dependent ou BOLD) reposaient sur le principe que l'activation neuronale et le flux sanguin sont couplés par le métabolisme, et l'activation cérébrale peut être indirectement imagée par variations du débit sanguin local. Avec l'IRM de diffusion, un nouveau paradigme a émergé grâce auquel nous pouvons examiner l'activité cérébrale à travers l'observation de la diffusion moléculaire de l'eau. En collaboration avec mes collègues de l'université de Kyoto, nous avons montré que la diffusion de l'eau est bien modulée par l'activité cérébrale (Le Bihan et al, 2006 ). La réponse du signal de diffusion est caractérisée par un pic net, plus rapide que la réponse hémodynamique indirecte (augmentation du débit sanguin) observée avec l'IRM fonctionnelle BOLD (Aso et al, 2009 ). La réponse de diffusion persiste après l'inhibition du couplage neurovasculaire (qui supprime la réponse BOLD IRMf) et partage les caractéristiques de la réponse neuronale sous-jacente (Tsurugizawa et al, 2013 ). Cette approche « IRMf de diffusion » semble donc être un changement de paradigme dans la façon dont nous visualisons l'activité cérébrale, et plus directement liée à la fonction neuronale, soulignant les changements dans la microstructure du tissu neural auquel l'IRM de diffusion est extrêmement sensible. De tels événements structurels induits par l'activation, par exemple le gonflement cellulaire, ont été rapportés dans de nombreux cas dans la littérature. Comme il a été démontré que le gonflement des cellules dans les tissus entraîne une diminution de la diffusion de l'eau détectable par IRM, nous avons émis l'hypothèse que le ralentissement de la diffusion observé lors de l'activation neuronale pourrait refléter le gonflement des cellules (probablement au niveau des dendrites et de la colonne vertébrale) se produisant dans le ruban cortical activé. . Sur la base de ce « couplage électromécanique », l'idée m'est venue que les cellules neurales pourraient peut-être être considérées comme des capteurs piézoélectriques : les variations de la forme des cellules devraient, en retour, induire une dépolarisation cellulaire, permettant potentiellement un mécanisme de transmission très rapide et non synaptique dans les neurones. grappes du ruban cortical. En effet, des changements dynamiques dans la structure neuronale (en particulier les épines dendritiques) sont maintenant considérés comme jouant un rôle important dans le fonctionnement de tels amas cellulaires, comme envisagé par Crick (Crick, 1982) et même Ramon y Cajal (Ramon y Cajal, 1899 ) : « L'état d'activité correspondrait au gonflement et à l'allongement des épines [dendritiques], et l'état de repos (sommeil ou inactivité) à leur rétraction. L'IRM de diffusion a le potentiel de répondre à ces questions et pourrait nous permettre d'approfondir notre compréhension des mécanismes biophysiques associés à l'activation neuronale.

    Perspectives et conclusions

    En résumé, l'IRM de diffusion a le potentiel de fournir, de manière non invasive et in vivo, des informations sur l'organisation cellulaire du cortex cérébral, les connexions entre les régions et l'activité sous-jacente. Pourtant, les mécanismes exacts régissant les processus de diffusion de l'eau dans les tissus, notamment dans le cerveau, restent flous. Les recherches futures devraient viser à collecter des données de diffusion à l'échelle des neurones individuels et des clusters de neurones afin de mieux comprendre le comportement de diffusion de l'eau dans les tissus neuronaux. En effet, une compréhension plus approfondie de ces processus est nécessaire pour développer davantage l'application de l'IRM de diffusion et obtenir directement des informations sur la microstructure des tissus. L'accès à ces échelles micro- et mésoscopiques bénéficiera des systèmes uniques d'IRM à champ magnétique ultra-élevé que nous avons assemblés dans notre institut dédié à l'IRM à ultra-haut champ (NeuroSpin, Saclay, France), en particulier son système d'IRM préclinique 17,2-T et un système expérimental d'IRM clinique 11,7-T (disponible à partir de 2015), tous deux uniques au monde. En utilisant la microscopie à résonance magnétique (MRM), nous avons montré que la diffusion de l'eau mesurée à l'intérieur du soma neuronal isolé et dans la région des corps cellulaires des ganglions buccaux d'Aplysia sous exposition à l'ouabaïne, entraînait une augmentation de la diffusion de l'eau à l'intérieur des neurones isolés, mais une diminution à le niveau tissulaire (Jelescu, 2014 ). Ces résultats opposés ne peuvent pas être expliqués avec les modèles actuels de diffusion tissulaire « mécanistes ». Le scénario impliquant une couche de molécules d'eau liées à la surface de la membrane cellulaire gonflant pourrait concilier cet écart apparent.

    Le potentiel de l'IRM de diffusion pour sonder la connectivité du cerveau humain a suscité un intérêt mondial et est maintenant largement utilisé dans la pratique clinique. Résultats récents du projet européen FP7 CONNECT (Assaf et al, 2013 ) et le Human Connectome Project (HCP, États-Unis) ont clairement souligné l'énorme potentiel de cette approche, donnant un aperçu de la façon dont les connexions cérébrales sous-tendent le fonctionnement et ouvrant de nouvelles pistes de recherche pour les neurosciences humaines et le dysfonctionnement cérébral dans le vieillissement, les troubles de santé mentale , addictions et maladies neurologiques (Le Bihan & Johansen-Berg, 2012 ). La résolution spatiale accrue attendue avec le scanner IRM NeuroSpin 11.7-T pourrait permettre la détection de faisceaux de matière blanche plus petits. Les liaisons courtes entre les régions corticales adjacentes, ou même au sein des régions corticales, sont particulièrement intéressantes. De même, il existe également des indices selon lesquels l'imagerie de diffusion pourrait devenir un outil très important pour sonder l'architecture fonctionnelle du cortex cérébral. Il est établi depuis longtemps que les cellules corticales ne sont pas organisées le long du cortex cérébral de manière aléatoire et homogène.Les cellules sont plutôt bien caractérisées (en termes de taille, de géométrie, de type de récepteur et de densité) et disposées selon des schémas spécifiques, identifiés par Brodmann en 1908. Les zones de Brodmann sont réputées être associées à des fonctions cérébrales spécifiques, et la plupart des études de neuroimagerie fonctionnelle se sont appuyées sur sur la classification séminale de Brodmann pour rapporter l'emplacement des régions activées. Avec l'IRM de diffusion, on peut imaginer que les zones cytoarchitectoniques pourraient être déterminées sur une base individuelle. De tels arrangements cellulaires spécifiques dans l'espace le long du cortex cérébral pourraient établir un «code neuronal», un ensemble de fonctions de base à partir desquelles, une fois connectées ensemble de manière opportune, des fonctions d'ordre supérieur pourraient émerger.

    Alors que l'IRM n'est qu'un moyen de visualiser la diffusion, la diffusion moléculaire elle-même (de l'eau ou d'autres molécules, métabolites, neurotransmetteurs) a une vie propre et reste un concept multidisciplinaire puissant et authentique à notre disposition pour comprendre la physiologie et la vie cellulaire. Après tout, tous les processus biologiques nécessitent l'interaction des molécules, que ce soit pour la réplication de l'ADN, la transcription de l'ARN, la traduction des protéines, l'activité des protéines et des enzymes, le transport transmembranaire, etc. Pour que les molécules interagissent, cependant, elles doivent d'abord se rencontrer : la diffusion semble être le processus universel par lequel cela se produit. Dans un sens, les taux de diffusion fixent la limite de vitesse pour la vie, tout comme la vitesse de la lumière fixe la limite dans le monde physique. En effet, l'IRM de diffusion sort à peine de l'adolescence et a un bel avenir.


    Contenu

    Les axones en croissance ont une structure très mobile à la pointe de croissance appelée cône de croissance, qui "renifle" les activités extracellulaires dans l'environnement pour les signaux qui indiquent à l'axone dans quelle direction se développer. Ces signaux, appelés repères de guidage, peuvent être fixes ou diffusibles ils peuvent attirer ou repousser les axones. Les cônes de croissance contiennent des récepteurs qui reconnaissent ces signaux de guidage et interprètent le signal en une réponse chimiotrope. Le cadre théorique général est que lorsqu'un cône de croissance « détecte » un signal de guidage, les récepteurs activent diverses molécules de signalisation dans le cône de croissance qui finissent par affecter le cytosquelette. Si le cône de croissance détecte un gradient d'indication de guidage, la signalisation intracellulaire dans le cône de croissance se produit de manière asymétrique, de sorte que les changements cytosquelettiques se produisent de manière asymétrique et que le cône de croissance se rapproche ou s'éloigne de l'indication de guidage. [1]

    Une combinaison de méthodes génétiques et biochimiques (voir ci-dessous) a conduit à la découverte de plusieurs classes importantes de molécules de guidage axonal et de leurs récepteurs : [2]

      : Les nétrines sont des molécules sécrétées qui peuvent agir pour attirer ou repousser les axones en se liant à leurs récepteurs, DCC et UNC5. : Protéines sécrétées qui repoussent normalement les cônes de croissance en engageant des récepteurs de classe Robo (Roundabout). : Les éphrines sont des molécules de surface cellulaire qui activent les récepteurs Eph à la surface d'autres cellules. Cette interaction peut être attractive ou repoussante. Dans certains cas, les Ephrines peuvent également agir en tant que récepteurs en transduisant un signal dans la cellule d'expression, tandis que les Ephs agissent en tant que ligands. La signalisation dans les cellules porteuses d'éphrine et d'éph est appelée "signalisation bidirectionnelle". : Les nombreux types de sémaphorines sont principalement des répulsifs axonaux et activent des complexes de récepteurs de surface cellulaire appelés plexines et neuropilines. : Protéines membranaires intégrales médiateurs de l'adhésion entre les axones en croissance et provoquant la signalisation intracellulaire dans le cône de croissance. Les CAM sont la principale classe de protéines intervenant dans la navigation axonale correcte des axones se développant sur les axones (fasciculation). Il existe deux sous-groupes de CAM : les IgSF-CAM (appartenant à la superfamille des immunoglobulines) et les Cadhérines (CAM Ca-dépendantes).

    De plus, de nombreuses autres classes de molécules extracellulaires sont utilisées par les cônes de croissance pour naviguer correctement :

    • Morphogènes du développement, tels que les BMP, Wnts, Hedgehog et FGF
    • Matrice extracellulaire et molécules d'adhésion telles que laminine, ténascines, protéoglycanes, N-CAM et L1
    • Facteurs de croissance comme le NGF
    • Neurotransmetteurs et modulateurs comme le GABA

    Intégration des informations dans le guidage axonal Modifier

    La croissance des axones repose sur une variété d'indices d'orientation pour décider d'une voie de croissance. Les cônes de croissance des axones en extension traitent ces signaux dans un système complexe d'interprétation et d'intégration du signal, afin d'assurer un guidage approprié. [3] Ces indices peuvent être subdivisés fonctionnellement en :

    • Des repères adhésifs, qui fournissent une interaction physique avec le substrat nécessaire à la protrusion des axones. Ces signaux peuvent être exprimés sur les cellules gliales et neuronales avec lesquelles l'axone en croissance est en contact ou faire partie de la matrice extracellulaire. Des exemples sont la laminine ou la fibronectine, dans la matrice extracellulaire, et les cadhérines ou molécules d'adhésion cellulaire de la famille des Ig, trouvées à la surface des cellules.
    • Des signaux tropiques, qui peuvent agir comme des attractifs ou des répulsifs et provoquer des changements dans la motilité des cônes de croissance en agissant sur le cytosquelette par la signalisation intracellulaire. Par exemple, Netrin joue un rôle dans le guidage des axones à travers la ligne médiane, agissant à la fois comme un attractif et un répulsif, tandis que Semaphorin3A aide les axones à se développer à partir de l'épithélium olfactif pour cartographier différents emplacements dans le bulbe olfactif.
    • Des indices modulateurs, qui influencent la sensibilité des cônes de croissance à certains indices de guidage. Par exemple, les neurotrophines peuvent rendre les axones moins sensibles à l'action répulsive de Semaphorin3A.

    Compte tenu de l'abondance de ces différents indices de guidage, on croyait auparavant que les cônes de croissance intègrent diverses informations en additionnant simplement le gradient d'indices, dans différentes valences, à un moment donné, pour prendre une décision sur la direction de la croissance. Cependant, des études dans le système nerveux des vertébrés sur les axones traversant la ligne médiane ventrale ont montré que les signaux modulateurs jouent un rôle crucial dans l'ajustement des réponses axonales à d'autres signaux, suggérant que le processus de guidage axonal est non linéaire. Par exemple, les axones commissuraux sont attirés par Netrin et repoussés par Slit. Cependant, à mesure que les axones approchent de la ligne médiane, l'action répulsive de Slit est supprimée par le récepteur Robo-3/Rig-1. [4] Une fois que les axones ont franchi la ligne médiane, l'activation de Robo par Slit fait taire l'attraction médiée par Netrin et les axones sont repoussés par Slit.

    Stratégies cellulaires de formation des voies nerveuses Modifier

    Axones pionniers Modifier

    La formation d'un tractus nerveux suit plusieurs règles de base. Dans les systèmes nerveux des invertébrés et des vertébrés, les voies nerveuses initiales sont formées par les axones pionniers des neurones pionniers. [5] Ces axones suivent une voie reproductible, s'arrêtent à des cibles intermédiaires et se branchent à certains points de choix, dans le processus de ciblage de leur destination finale. Ce principe est illustré par l'extension du SNC des axones des neurones sensoriels chez les insectes.

    Au cours du processus de développement des membres, les neurones proximaux sont les premiers à former des faisceaux axonaux tout en se développant vers le SNC. Aux stades ultérieurs de la croissance des membres, les axones des neurones plus distaux se fascinent avec ces axones pionniers. La suppression des neurones pionniers perturbe l'extension des axones ultérieurs, destinés à innerver le SNC. [6] Dans le même temps, il convient de noter que dans la plupart des cas, les neurones pionniers ne contiennent pas de caractéristiques uniques et que leur rôle dans le guidage axonal peut être remplacé par d'autres neurones. Par exemple, dans les systèmes de connexion rétinotectaux de Xenopus, les axones pionniers des cellules ganglionnaires rétiniennes proviennent de la partie dorsale de l'œil. Cependant, si la moitié dorsale de l'œil est remplacée par une partie dorsale moins mature, les neurones ventraux peuvent remplacer la voie pionnière des cellules dorsales, après un certain délai. [7] Des études sur la rétine du poisson zèbre ont montré que l'inhibition de la différenciation neuronale des progéniteurs rétiniens précoces empêche les axones de sortir de l'œil. La même étude a démontré des trajectoires de croissance aberrantes dans les neurones secondaires, suite à la croissance de neurones pionniers manquant d'un récepteur de guidage. [8] Ainsi, alors que l'étendue de l'orientation fournie par les axones pionniers fait l'objet d'un débat et peut varier d'un système à l'autre, les voies pionnières fournissent clairement aux projections des suiveurs des indices de guidage et améliorent leur capacité à naviguer vers la cible.

    Rôle de la glie Modifier

    Les premiers axones en extension d'une voie interagissent étroitement avec les cellules gliales immatures. Dans le corps calleux en formation des vertébrés, les cellules gliales primitives migrent d'abord vers les zones épendymaires des hémisphères et la paroi dorsale du septum pour former une structure transitoire que les axones pionniers des fibres calleuses utilisent pour s'étendre. [9] La signalisation entre la glie et les neurones dans le système nerveux en développement est réciproque. Par exemple, dans le système visuel de la mouche, les axones des photorécepteurs nécessitent que la glie sorte du pédoncule oculaire, tandis que les cellules gliales dépendent des signaux des neurones pour revenir le long des axones. [dix]

    Repères Modifier

    Les axones en croissance reposent également sur des structures neuronales transitoires telles que les cellules de guidage, lors de la recherche de chemin. Dans le système visuel de la souris, la formation appropriée du chiasma optique dépend d'une structure en forme de V de neurones transitoires qui croisent la glie radiale spécialisée sur la ligne médiane du chiasma. Les axones du chiasma se développent le long et autour de cette structure mais ne l'envahissent pas. [11] Un autre exemple est la sous-plaque dans le cortex cérébral en développement qui consiste en une couche neuronale transitoire sous la zone sous-ventriculaire et sert de guide pour les axones entrant dans les couches corticales permanentes. La sous-plaque est similaire aux neurones chiasmatiques en ce que ces groupes cellulaires disparaissent (ou transitent dans d'autres types de cellules) à mesure que le cerveau mûrit. [12] Ces résultats indiquent que les populations cellulaires transitoires peuvent jouer un rôle de guidage important même si elles n'ont aucune fonction dans le système nerveux mature.

    Les premières descriptions du cône de croissance axonal ont été faites par le neurobiologiste espagnol Santiago Ramón y Cajal à la fin du XIXe siècle. [13] Cependant, la compréhension de la biologie moléculaire et cellulaire du guidage axonal ne commencerait que des décennies plus tard. Au cours des trente dernières années, les scientifiques ont utilisé diverses méthodes pour déterminer comment les axones se dirigent. Une grande partie des premiers travaux sur le guidage axonal a été effectuée chez la sauterelle, où les motoneurones individuels ont été identifiés et leurs voies caractérisées. Dans les organismes modèles génétiques comme les souris, les poissons zèbres, les nématodes et les mouches des fruits, les scientifiques peuvent générer des mutations et voir si et comment elles provoquent des erreurs de navigation par les axones. Les expériences in vitro peuvent être utiles pour la manipulation directe des axones en croissance. Une méthode populaire consiste à cultiver des neurones et à exposer les cônes de croissance à des signaux de guidage purifiés pour voir si ceux-ci provoquent la rotation des axones en croissance. Ces types d'expériences ont souvent été réalisés à l'aide d'organismes modèles embryologiques non génétiques traditionnels, tels que le poulet et la grenouille à griffes africaines. Les embryons de ces espèces sont faciles à obtenir et, contrairement aux mammifères, se développent à l'extérieur et sont facilement accessibles à la manipulation expérimentale.

    Systèmes de modèle de guidage axonal Modifier

    Plusieurs types de voies axonales ont été largement étudiés dans des systèmes modèles pour mieux comprendre les mécanismes de guidage axonal. Les deux plus importantes d'entre elles sont peut-être les commissures et les cartes topographiques. Les commissures sont des sites où les axones traversent la ligne médiane d'un côté du système nerveux à l'autre. Les cartes topographiques sont des systèmes dans lesquels des groupes de neurones dans un tissu projettent leurs axones vers un autre tissu dans un arrangement organisé de telle sorte que les relations spatiales soient maintenues, c'est-à-dire que les neurones adjacents innervent les régions adjacentes du tissu cible.

    Formation de commission : attraction et répulsion Modifier

    Comme décrit ci-dessus, les signaux de guidage axonal sont souvent classés comme « attrayants » ou « répulsifs ». Il s'agit d'une simplification, car différents axones répondront différemment à un signal donné. De plus, le même cône de croissance axonale peut modifier ses réponses à un signal donné en fonction du moment, de l'expérience antérieure avec le même ou d'autres signaux et le contexte dans lequel se trouve le signal. Ces problèmes sont illustrés lors du développement des commissures. La symétrie bilatérale du système nerveux signifie que les axones rencontreront les mêmes signaux de chaque côté de la ligne médiane. Avant de traverser (ipsilatéralement), le cône de croissance doit naviguer vers et être attiré vers la ligne médiane. Cependant, après avoir traversé (contralatéralement), le même cône de croissance doit se repousser ou perdre son attraction vers la ligne médiane et réinterpréter l'environnement pour localiser le bon tissu cible.

    Deux systèmes expérimentaux ont eu des impacts particulièrement forts sur la compréhension de la régulation du guidage axonal médian :

    Le cordon nerveux ventral de Drosophile Éditer

    L'utilisation d'outils génétiques puissants dans Drosophile a conduit à l'identification d'une classe clé d'indices de guidage axonal, les Slits, et de leurs récepteurs, les Robos (abréviation de Roundabout). Le cordon nerveux ventral ressemble à une échelle, avec trois faisceaux d'axones longitudinaux (fascicules) reliés par les commissures, les « échelons » de l'échelle. Il y a deux commissures, antérieure et postérieure, dans chaque segment de l'embryon.

    Le modèle actuellement accepté est que Slit, produit par les cellules de la ligne médiane, repousse les axones de la ligne médiane via les récepteurs Robo. Les axones à projection ipsilatérale (non croisés) ont toujours des récepteurs Robo à leur surface, tandis que les axones commissuraux ont très peu ou pas de Robo à leur surface, ce qui leur permet d'être attirés vers la ligne médiane par les Netrins et, probablement, d'autres indices encore non identifiés. Après le croisement, cependant, les récepteurs Robo sont fortement régulés à la hausse sur l'axone, ce qui permet à la répulsion médiée par Robo de surmonter l'attraction vers la ligne médiane. Cette régulation dynamique de Robo est au moins en partie accomplie par une molécule appelée Comm (abréviation de Commissureless), qui empêche Robo d'atteindre la surface cellulaire et de la cibler pour la destruction. [15]

    La moelle épinière des souris et des poulets Modifier

    Dans la moelle épinière des vertébrés, les neurones commissuraux des régions dorsales se projettent vers le bas vers la plaque du plancher ventral. Les axones homolatéraux tournent avant d'atteindre la plaque du plancher pour se développer longitudinalement, tandis que les axones commissuraux traversent la ligne médiane et effectuent leur tour longitudinal du côté controlatéral. Étonnamment, les Netrins, Slits et Robos jouent également des rôles fonctionnels similaires dans ce système. L'absence apparente de tout comm gène chez les vertébrés. Il semble maintenant qu'au moins certaines des fonctions de Comm soient exécutées par une forme modifiée de Robo appelée Robo3 (ou Rig1).

    Le système de la moelle épinière a été le premier à démontrer explicitement la réactivité modifiée des cônes de croissance aux signaux après exposition à la ligne médiane. Les neurones explantés cultivés en culture répondraient à la fente fournie de manière exogène selon qu'ils aient ou non été en contact avec le tissu de la plaque de plancher. [16]

    Cartes topographiques : dégradés pour le guidage Modifier

    Comme décrit ci-dessus, les cartes topographiques se produisent lorsque des relations spatiales sont maintenues entre les populations neuronales et leurs champs cibles dans un autre tissu. C'est une caractéristique majeure de l'organisation du système nerveux, en particulier dans les systèmes sensoriels. Le neurobiologiste Roger Sperry a proposé un modèle prémonitoire pour la cartographie topographique médiée par ce qu'il a appelé des « tags » moléculaires. Les quantités relatives de ces balises varieraient en gradients à travers les deux tissus. Nous considérons maintenant ces balises comme des ligands (indices) et leurs récepteurs axonaux. La classe de marqueurs la mieux comprise est peut-être celle des ligands Ephrin et de leurs récepteurs, les Ephs.

    Dans le modèle de cartographie le plus simple, on pourrait imaginer un gradient de niveau d'expression du récepteur Eph dans un champ de neurones, comme la rétine, les cellules antérieures exprimant des niveaux très faibles et les cellules postérieures exprimant les niveaux les plus élevés du récepteur. Pendant ce temps, dans la cible des cellules rétiniennes (le tectum optique), les ligands de l'éphrine s'organisent selon un gradient similaire : haut postérieur à bas antérieur. Les axones rétiniens pénètrent dans le tectum antérieur et se dirigent vers l'arrière. Parce qu'en général, les axones porteurs d'Eph sont repoussés par les Ephrines, les axones deviendront de plus en plus réticents à continuer à mesure qu'ils avanceront vers le tectum postérieur. Cependant, le degré auquel ils sont repoussés est déterminé par leur propre niveau particulier d'expression d'Eph, qui est déterminé par la position du corps cellulaire neuronal dans la rétine. Ainsi, les axones de la rétine antérieure, exprimant le niveau le plus bas d'Ephs, peuvent se projeter vers le tectum postérieur, même si c'est là que les Ephrines sont fortement exprimées. Les cellules rétiniennes postérieures expriment un niveau élevé d'Eph et leurs axones s'arrêteront plus en avant dans le tectum.

    La projection rétinotectale des poulets, grenouilles et poissons Modifier

    La grande taille et l'accessibilité de l'embryon de poulet en ont fait un organisme modèle préféré des embryologistes. Les chercheurs ont utilisé le poussin pour purifier biochimiquement les composants du tectum qui ont montré une activité spécifique contre les axones rétiniens en culture. Cela a conduit à l'identification d'Ephs et d'Ephrins comme les "étiquettes" hypothétiques de Sperry.

    La projection rétinotectale a également été étudiée dans Xénope et poisson zèbre. Le poisson zèbre est un système potentiellement puissant car les criblages génétiques comme ceux effectués chez les invertébrés peuvent être effectués de manière relativement simple et à moindre coût. En 1996, des criblages à grande échelle ont été réalisés chez le poisson zèbre, y compris des cribles pour le guidage et la cartographie des axones rétiniens. De nombreux mutants n'ont pas encore été caractérisés.

    Biologie cellulaire Modifier

    La génétique et la biochimie ont identifié un grand nombre de molécules qui affectent le guidage axonal. La façon dont toutes ces pièces s'emboîtent est moins comprise. La plupart des récepteurs de guidage axonal activent des cascades de transduction de signaux qui conduisent finalement à une réorganisation du cytosquelette et des propriétés adhésives du cône de croissance, qui ensemble sous-tendent la motilité de toutes les cellules. Ceci a été bien documenté dans les neurones corticaux des mammifères. [17] Cependant, cela soulève la question de savoir comment les mêmes indices peuvent entraîner un spectre de réponse de différents cônes de croissance. Il se peut que différents récepteurs activent l'attraction ou la répulsion en réponse à un seul signal. Une autre possibilité est que les complexes récepteurs agissent comme des "détecteurs de coïncidence" pour modifier les réponses à un signal en présence d'un autre. Une "diaphonie" de signalisation similaire pourrait se produire de manière intracellulaire, en aval des récepteurs à la surface cellulaire.

    En fait, il a été démontré que les réponses de croissance des axones commissuraux sont attirées, réprimées ou réduites au silence en présence du récepteur DCC activé par la nétrine. [18] Cette activité variable dépend de l'expression du récepteur Robo ou UNC-5 au niveau des cônes de croissance. De telle sorte que le récepteur Robo activé par Slit provoque un silence du potentiel attractif de la nétrine via le récepteur DCC. Alors que les cônes de croissance exprimant le récepteur UNC-5, répondent de manière répulsive à l'activation de Netrin-DCC. Ces événements se produisent à la suite d'interactions cytoplasmiques entre le récepteur DCC activé par la nétrine et le récepteur Robo ou UNC-5, qui altèrent finalement la signalisation cytoplasmique du DCC. Ainsi, l'image qui se dégage est que l'avancement du cône de croissance est très complexe et soumis à la plasticité des signaux de guidage, de l'expression des récepteurs, des interactions entre les récepteurs et des mécanismes de signalisation ultérieurs qui influencent le remodelage du cytosquelette.

    Traduction du cône de croissance dans les axones guidés Modifier

    La capacité des axones à naviguer et à ajuster les réponses à divers signaux extracellulaires, à de longues distances du corps cellulaire, a incité les chercheurs à examiner les propriétés intrinsèques des cônes de croissance. Des études récentes révèlent que les indices de guidage peuvent influencer les changements spatio-temporels dans les axones en modulant la traduction locale et la dégradation des protéines dans les cônes de croissance. [19] En outre, cette activité semble se produire indépendamment de l'expression du gène nucléaire distal. En fait, dans les cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) avec des axones soma coupés, les cônes de croissance continuent de suivre et d'innerver le tectum des embryons de Xenopus. [20]

    Pour accueillir cette activité, on pense que les cônes de croissance regroupent les ARNm qui codent pour les récepteurs et les protéines de signalisation intracellulaires impliquées dans le remodelage du cytosquelette. [21] Dans les systèmes de projection rétinotectale de Xenopus, l'expression de ces protéines s'est avérée être influencée par les signaux de guidage et l'activation ultérieure de la machinerie de traduction locale. Le signal attractif Netrin-1, stimule le transport de l'ARNm et influence la synthèse de l'β-actine dans les filopodes des cônes de croissance, pour restructurer et orienter les cônes de croissance RGC dans la direction de la sécrétion de Nétrine. [22] Alors que le signal répulsif, Slit, est suggéré pour stimuler la traduction de la cofiline (un facteur de dépolymérisation de l'actine) dans les cônes de croissance, conduisant à la répulsion des axones. [23] De plus, les axones commissuraux coupés chez les poussins présentent la capacité de traduire et d'exprimer le récepteur Eph-A2 pendant le croisement de la ligne médiane. [24] En conséquence, des études suggèrent que l'expression locale des protéines est un mécanisme pratique pour expliquer la nature rapide, dynamique et autonome de l'avancement des cônes de croissance en réponse aux molécules de guidage.

    L'hypothèse de la croissance axonale et la dynamique consensuelle du connectome Modifier

    Les techniques contemporaines d'IRM pondérée en diffusion peuvent également révéler le processus macroscopique du développement axonal. Le connectome, ou le braingraph, peut être construit à partir de données d'IRM de diffusion : les sommets du graphique correspondent à des zones cérébrales étiquetées anatomiquement, et deux de ces sommets, par exemple vous et v, sont reliés par une arête si la phase de tractographie du traitement des données trouve une fibre axonale qui relie les deux zones, correspondant à vous et v. De nombreux braingraphs, calculés à partir du Human Connectome Project, peuvent être téléchargés sur le site http://braingraph.org. Le Consensus Connectome Dynamics (CCD) est un phénomène remarquable qui a été découvert en diminuant continuellement le paramètre de confiance minimum à l'interface graphique du Budapest Reference Connectome Server. [25] [26] Le Budapest Reference Connectome Server décrit les connexions cérébrales de n=418 sujets avec un paramètre de fréquence k : Pour tout k=1,2. n on peut visualiser le graphique des arêtes qui sont présentes dans au moins k connectomes. Si le paramètre k est diminué un par un de k=n à k=1, alors de plus en plus d'arêtes apparaissent dans le graphique, puisque la condition d'inclusion est relâchée. L'observation surprenante est que l'apparence des bords est loin d'être aléatoire : elle ressemble à une structure en croissance, complexe, comme un arbre ou un arbuste (visualisé sur cette animation sur YouTube. Il est supposé dans [27] que la structure en croissance copie le développement axonal du cerveau humain : les premières connexions en développement (fibres axonales) sont courantes chez la plupart des sujets, et les connexions qui se développent par la suite ont une variance de plus en plus grande, car leurs variances s'accumulent au cours du processus de développement axonal.

    Le guidage axonal est génétiquement associé à d'autres caractéristiques ou caractéristiques. Par exemple, des analyses d'enrichissement de différentes voies de signalisation ont conduit à la découverte d'une association génétique avec le volume intracrânien. [28]


    Contenu

    Dans imagerie pondérée en diffusion (DWI), l'intensité de chaque élément d'image (voxel) reflète la meilleure estimation du taux de diffusion de l'eau à cet endroit. Parce que la mobilité de l'eau est entraînée par l'agitation thermique et dépend fortement de son environnement cellulaire, l'hypothèse derrière DWI est que les résultats peuvent indiquer un changement pathologique (précoce). Par exemple, le DWI est plus sensible aux changements précoces après un AVC que les mesures IRM plus traditionnelles telles que les taux de relaxation T1 ou T2. Une variante de l'imagerie pondérée en diffusion, imagerie du spectre de diffusion (DSI), [4] a été utilisé pour dériver les ensembles de données Connectome. d'autres approches d'imagerie de diffusion. [5]

    Les images pondérées en diffusion sont très utiles pour diagnostiquer les accidents vasculaires cérébraux dans le cerveau. Il est également de plus en plus utilisé dans la stadification du cancer du poumon non à petites cellules, où il est un candidat sérieux pour remplacer la tomographie par émission de positons comme « gold standard » pour ce type de maladie. L'imagerie par tenseur de diffusion est en cours de développement pour l'étude des maladies de la substance blanche du cerveau ainsi que pour l'étude d'autres tissus corporels (voir ci-dessous). Le DWI est le plus applicable lorsque le tissu d'intérêt est dominé par le mouvement isotrope de l'eau, par ex. matière grise dans le cortex cérébral et les principaux noyaux cérébraux, ou dans le corps, où le taux de diffusion semble être le même lorsqu'il est mesuré le long de n'importe quel axe. Cependant, DWI reste également sensible à la relaxation T1 et T2. Pour entremêler les effets de diffusion et de relaxation sur le contraste de l'image, on peut obtenir des images quantitatives du coefficient de diffusion, ou plus exactement du coefficient apparent de diffusion (ADC). Le concept ADC a été introduit pour tenir compte du fait que le processus de diffusion est complexe dans les tissus biologiques et reflète plusieurs mécanismes différents. [6]

    Imagerie du tenseur de diffusion (DTI) est important lorsqu'un tissu, comme les axones neuraux de la substance blanche dans le cerveau ou les fibres musculaires du cœur, a une structure fibreuse interne analogue à l'anisotropie de certains cristaux. L'eau diffusera alors plus rapidement dans la direction alignée avec la structure interne, et plus lentement lorsqu'elle se déplacera perpendiculairement à la direction privilégiée. Cela signifie également que le taux de diffusion mesuré différera en fonction de la direction à partir de laquelle un observateur regarde.

    Traditionnellement, en imagerie pondérée en diffusion (DWI), trois directions de gradient sont appliquées, suffisantes pour estimer la trace du tenseur de diffusion ou « diffusivité moyenne », une mesure putative de l'œdème. Cliniquement, les images pondérées en trace se sont avérées très utiles pour diagnostiquer les accidents vasculaires cérébraux vasculaires dans le cerveau, par la détection précoce (en quelques minutes) de l'œdème hypoxique. [7]

    Des analyses DTI plus étendues dérivent des informations directionnelles du tractus neural à partir des données à l'aide d'algorithmes vectoriels 3D ou multidimensionnels basés sur six directions de gradient ou plus, suffisantes pour calculer le tenseur de diffusion. Le modèle du tenseur de diffusion est un modèle assez simple du processus de diffusion, en supposant l'homogénéité et la linéarité de la diffusion au sein de chaque voxel d'image. [7] À partir du tenseur de diffusion, des mesures d'anisotropie de diffusion telles que l'anisotropie fractionnaire (FA) peuvent être calculées. De plus, la direction principale du tenseur de diffusion peut être utilisée pour déduire la connectivité de la substance blanche du cerveau (c'est-à-dire la tractographie essayant de voir quelle partie du cerveau est connectée à quelle autre partie).

    Récemment, des modèles plus avancés du processus de diffusion ont été proposés qui visent à surmonter les faiblesses du modèle de tenseur de diffusion. Parmi d'autres, ceux-ci incluent l'imagerie de l'espace q [8] et l'imagerie du tenseur de diffusion généralisée.

    L'imagerie de diffusion est une méthode IRM qui produit des images par résonance magnétique in vivo de tissus biologiques sensibilisés aux caractéristiques locales de la diffusion moléculaire, généralement de l'eau (mais d'autres fractions peuvent également être étudiées à l'aide d'approches spectroscopiques MR). [9] L'IRM peut être rendue sensible au mouvement des molécules. L'acquisition régulière d'IRM utilise le comportement des protons dans l'eau pour générer un contraste entre les caractéristiques cliniquement pertinentes d'un sujet particulier. La nature polyvalente de l'IRM est due à cette capacité à produire un contraste lié à la structure des tissus au niveau microscopique. Dans une image pondérée T 1 > typique, les molécules d'eau dans un échantillon sont excitées par l'imposition d'un champ magnétique puissant. Cela provoque la précession simultanée de nombreux protons dans les molécules d'eau, produisant des signaux en IRM. Dans les images pondérées T 2 >, le contraste est produit en mesurant la perte de cohérence ou de synchronie entre les protons de l'eau. Lorsque l'eau se trouve dans un environnement où elle peut tomber librement, la relaxation a tendance à prendre plus de temps. Dans certaines situations cliniques, cela peut générer un contraste entre une zone de pathologie et le tissu sain environnant.

    Pour sensibiliser les images IRM à la diffusion, l'intensité du champ magnétique (B1) est modifiée linéairement par un gradient de champ pulsé. Étant donné que la précession est proportionnelle à la force de l'aimant, les protons commencent à précéder à des vitesses différentes, ce qui entraîne une dispersion de la phase et une perte de signal. Une autre impulsion de gradient est appliquée dans la même amplitude mais avec une direction opposée pour recentrer ou rephaser les spins. Le recentrage ne sera pas parfait pour les protons qui se sont déplacés pendant l'intervalle de temps entre les impulsions, et le signal mesuré par l'appareil IRM est réduit. Cette méthode d'« impulsion de gradient de champ » a été initialement conçue pour la RMN par Stejskal et Tanner [10] qui ont dérivé la réduction du signal due à l'application du gradient d'impulsion lié à la quantité de diffusion qui se produit à travers l'équation suivante :

    Afin de localiser cette atténuation du signal pour obtenir des images de diffusion, il faut combiner les impulsions de gradient de champ magnétique pulsé utilisées pour l'IRM (visant à localiser le signal, mais ces impulsions de gradient sont trop faibles pour produire une atténuation liée à la diffusion) avec des " impulsions de gradient de sonde de mouvement", selon la méthode de Stejskal et Tanner. Cette combinaison n'est pas triviale, car des termes croisés surviennent entre toutes les impulsions de gradient. L'équation posée par Stejskal et Tanner devient alors imprécise et l'atténuation du signal doit être calculée, soit analytiquement, soit numériquement, en intégrant toutes les impulsions de gradient présentes dans la séquence IRM et leurs interactions. Le résultat devient vite très complexe compte tenu des nombreuses impulsions présentes dans la séquence IRM, et par simplification, Le Bihan a proposé de regrouper tous les termes de gradient dans un "facteur b" (qui ne dépend que des paramètres d'acquisition) afin que l'atténuation du signal soit simplement devient : [1]

    Bien que ce concept d'ADC ait été extrêmement réussi, en particulier pour les applications cliniques, il a été remis en question récemment, car de nouveaux modèles plus complets de diffusion dans les tissus biologiques ont été introduits. Ces modèles ont été rendus nécessaires car la diffusion dans les tissus n'est pas gratuite. Dans cette condition, l'ADC semble dépendre du choix des valeurs b (l'ADC semble diminuer lors de l'utilisation de valeurs b plus grandes), car le tracé de ln(S/So) n'est pas linéaire avec le facteur b, comme prévu par le équations ci-dessus. Cet écart par rapport à un comportement de diffusion libre est ce qui fait le succès de l'IRM de diffusion, car l'ADC est très sensible aux modifications de la microstructure des tissus. En revanche, la modélisation de la diffusion dans les tissus devient très complexe. Parmi les modèles les plus populaires figurent le modèle biexponentiel, qui suppose la présence de 2 bassins d'eau en échange lent ou intermédiaire [11] [12] et le modèle cumulant-expansion (également appelé Kurtosis), [13] [14] [15] qui ne nécessite pas nécessairement la présence de 2 piscines.

    Modèle de diffusion Modifier

    Etant donné la concentration ρ et le flux J , la première loi de Fick donne une relation entre le flux et le gradient de concentration :

    où D est le coefficient de diffusion. Ensuite, étant donné la conservation de la masse, l'équation de continuité relie la dérivée temporelle de la concentration avec la divergence du flux :

    En mettant les deux ensemble, on obtient l'équation de diffusion :

    Dynamique de magnétisation Modifier

    En l'absence de diffusion, l'évolution de l'aimantation nucléaire au cours du temps est donnée par l'équation de Bloch classique

    qui a des termes pour la précession, la relaxation T2 et la relaxation T1.

    En 1956, H.C. Torrey a montré mathématiquement comment les équations de Bloch pour l'aimantation changeraient avec l'ajout de la diffusion. [16] Torrey a modifié la description originale de Bloch de la magnétisation transversale pour inclure des termes de diffusion et l'application d'un gradient variant dans l'espace. Puisque l'aimantation M est un vecteur, il existe 3 équations de diffusion, une pour chaque dimension. Les Équation de Bloch-Torrey est:

    Pour le cas le plus simple où la diffusion est isotrope le tenseur de diffusion est un multiple de l'identité :

    alors l'équation de Bloch-Torrey aura la solution

    Niveaux de gris Modifier

    L'échelle de gris standard des images DWI doit représenter une restriction de diffusion accrue comme plus lumineuse. [17]

    Un coefficient de diffusion apparent (ADC) ou une Carte ADC, est une image IRM qui montre plus spécifiquement la diffusion que le DWI conventionnel, en éliminant la pondération T2 qui est par ailleurs inhérente au DWI conventionnel. [18] [19] L'imagerie ADC le fait en acquérant plusieurs images DWI conventionnelles avec différentes quantités de pondération DWI, et le changement de signal est proportionnel au taux de diffusion. Contrairement aux images DWI, l'échelle de gris standard des images ADC doit représenter une plus petite magnitude de diffusion car plus sombre. [17]

    L'infarctus cérébral entraîne une restriction de diffusion, et la différence entre les images avec différentes pondérations DWI sera donc mineure, conduisant à une image ADC avec un signal faible dans la zone infarcie. [18] Un ADC diminué peut être détecté quelques minutes après un infarctus cérébral. [20] Le signal élevé de tissu infarci sur DWI conventionnel est le résultat de sa pondération partielle en T2. [21]

    L'imagerie du tenseur de diffusion (DTI) est une technique d'imagerie par résonance magnétique qui permet de mesurer la diffusion restreinte de l'eau dans les tissus afin de produire des images du tractus neural au lieu d'utiliser ces données uniquement dans le but d'attribuer un contraste ou des couleurs aux pixels d'une croix. -image en coupe. Il fournit également des informations structurelles utiles sur les muscles, y compris le muscle cardiaque, ainsi que sur d'autres tissus tels que la prostate. [22]

    En DTI, chaque voxel a une ou plusieurs paires de paramètres : un taux de diffusion et une direction de diffusion préférée - décrite en termes d'espace tridimensionnel - pour lesquels ce paramètre est valide. Les propriétés de chaque voxel d'une seule image DTI sont généralement calculées par calcul vectoriel ou tensoriel à partir de six acquisitions pondérées en diffusion ou plus, chacune obtenue avec une orientation différente des gradients de sensibilisation à la diffusion. Dans certaines méthodes, des centaines de mesures, chacune constituant une image complète, sont effectuées pour générer un seul ensemble de données d'images calculées. Le contenu en informations plus élevé d'un voxel DTI le rend extrêmement sensible aux pathologies subtiles du cerveau. De plus, les informations directionnelles peuvent être exploitées à un niveau de structure supérieur pour sélectionner et suivre les voies neuronales à travers le cerveau, un processus appelé tractographie. [23]

    Une déclaration plus précise du processus d'acquisition d'image est que les intensités d'image à chaque position sont atténuées, en fonction de la force (b-valeur) et la direction du gradient dit de diffusion magnétique, ainsi que sur la microstructure locale dans laquelle diffusent les molécules d'eau. Plus l'image est atténuée à une position donnée, plus la diffusion est importante dans le sens du gradient de diffusion. Afin de mesurer le profil de diffusion complet du tissu, il faut répéter les scans MR, en appliquant différentes directions (et éventuellement des forces) du gradient de diffusion pour chaque scan.

    Fondements mathématiques — tenseurs Modifier

    L'IRM de diffusion repose sur les interprétations mathématiques et physiques des quantités géométriques appelées tenseurs. Seul un cas particulier de la notion mathématique générale est pertinent pour l'imagerie, qui repose sur le concept de matrice symétrique. [notes 1] La diffusion elle-même est tensorielle, mais dans de nombreux cas, l'objectif n'est pas vraiment d'essayer d'étudier la diffusion cérébrale en soi, mais plutôt d'essayer de tirer parti de l'anisotropie de diffusion dans la substance blanche dans le but de trouver l'orientation des axones et l'amplitude ou le degré d'anisotropie. Les tenseurs ont une existence physique réelle dans un matériau ou un tissu, de sorte qu'ils ne bougent pas lorsque le système de coordonnées utilisé pour les décrire est tourné. Il existe de nombreuses représentations différentes possibles d'un tenseur (de rang 2), mais parmi celles-ci, cette discussion se concentre sur l'ellipsoïde en raison de sa pertinence physique pour la diffusion et en raison de son importance historique dans le développement de l'imagerie d'anisotropie de diffusion en IRM.

    La matrice suivante affiche les composantes du tenseur de diffusion :

    La même matrice de nombres peut avoir une deuxième utilisation simultanée pour décrire la forme et l'orientation d'une ellipse et la même matrice de nombres peut être utilisée simultanément d'une troisième manière pour les mathématiques matricielles pour trier les vecteurs propres et les valeurs propres comme expliqué ci-dessous.

    Tenseurs physiques Modifier

    L'idée d'un tenseur en science physique a évolué à partir de tentatives pour décrire la quantité de propriétés physiques. Les premières propriétés auxquelles ils ont été appliqués étaient celles qui peuvent être décrites par un seul nombre, comme la température. Les propriétés qui peuvent être décrites de cette manière sont appelées scalaires, elles peuvent être considérées comme des tenseurs de rang 0 ou des tenseurs d'ordre 0. Les tenseurs peuvent également être utilisés pour décrire des quantités qui ont une directionnalité, telles que la force mécanique. Ces quantités nécessitent une spécification à la fois de l'amplitude et de la direction, et sont souvent représentées par un vecteur. Un vecteur tridimensionnel peut être décrit avec trois composantes : sa projection sur le X, oui, et z haches. Les vecteurs de cette sorte peuvent être considérés comme des tenseurs de rang 1 ou des tenseurs du 1er ordre.

    Un tenseur est souvent une propriété physique ou biophysique qui détermine la relation entre deux vecteurs. Lorsqu'une force est appliquée à un objet, un mouvement peut en résulter. Si le mouvement est dans une seule direction, la transformation peut être décrite à l'aide d'un vecteur - un tenseur de rang 1. Cependant, dans un tissu, la diffusion conduit au mouvement des molécules d'eau le long de trajectoires qui se déroulent dans plusieurs directions au fil du temps, conduisant à un projection complexe sur les axes cartésiens. Ce modèle est reproductible si les mêmes conditions et forces sont appliquées au même tissu de la même manière. S'il existe une organisation anisotrope interne du tissu qui restreint la diffusion, alors ce fait sera reflété dans le modèle de diffusion.La relation entre les propriétés de la force motrice qui génèrent la diffusion des molécules d'eau et le modèle résultant de leur mouvement dans le tissu peut être décrite par un tenseur. L'ensemble des déplacements moléculaires de cette propriété physique peut être décrit avec neuf composants, chacun associé à une paire d'axes xx, aa, zz, xy, yx, xz, zx, yz, zy. [24] Celles-ci peuvent être écrites sous la forme d'une matrice similaire à celle du début de cette section.

    La diffusion à partir d'une source ponctuelle dans le milieu anisotrope de la matière blanche se comporte de manière similaire. La première impulsion du gradient de diffusion Stejskal Tanner marque efficacement certaines molécules d'eau et la seconde impulsion montre effectivement leur déplacement dû à la diffusion. Chaque direction de dégradé appliquée mesure le mouvement dans la direction de ce dégradé. Six gradients ou plus sont additionnés pour obtenir toutes les mesures nécessaires pour remplir la matrice, en supposant qu'elle soit symétrique au-dessus et au-dessous de la diagonale (indices rouges).

    En 1848, Henri Hureau de Sénarmont [25] applique une pointe chauffée sur une surface de cristal polie enduite de cire. Dans certains matériaux à structure « isotrope », un anneau de fonte se répandrait sur la surface en un cercle. Dans les cristaux anisotropes, la propagation a pris la forme d'une ellipse. En trois dimensions, cet écart est un ellipsoïde. Comme Adolf Fick l'a montré dans les années 1850, la diffusion présente bon nombre des mêmes modèles que ceux observés dans le transfert de chaleur.

    Mathématiques des ellipsoïdes Modifier

    À ce stade, il est utile de considérer les mathématiques des ellipsoïdes. Un ellipsoïde peut être décrit par la formule : hache 2 + par 2 + cz 2 = 1. Cette équation décrit une surface quadrique. Les valeurs relatives de une, b, et c déterminer si la quadrique décrit un ellipsoïde ou un hyperboloïde.

    Il s'avère que trois autres composants peuvent être ajoutés comme suit : hache 2 + par 2 + cz 2 + dyz + ezx + fxy = 1. De nombreuses combinaisons de une, b, c, , e, et F décrivent toujours des ellipsoïdes, mais les composants supplémentaires (, e, F) décrivent la rotation de l'ellipsoïde par rapport aux axes orthogonaux du repère cartésien. Ces six variables peuvent être représentées par une matrice similaire à la matrice tensorielle définie au début de cette section (puisque la diffusion est symétrique, nous n'avons besoin que de six au lieu de neuf composants - les composants sous les éléments diagonaux de la matrice sont les mêmes que les composants au-dessus de la diagonale). C'est ce que l'on entend lorsqu'il est dit que les composantes d'une matrice d'un tenseur du second ordre peuvent être représentées par un ellipsoïde - si les valeurs de diffusion des six termes de l'ellipsoïde quadrique sont placées dans la matrice, cela génère un ellipsoïde angulaire hors de la grille orthogonale. Sa forme sera plus allongée si l'anisotropie relative est élevée.

    Lorsque l'ellipsoïde/tenseur est représenté par une matrice, nous pouvons appliquer une technique utile des mathématiques matricielles standard et de l'algèbre linéaire, c'est-à-dire « diagonaliser » la matrice. Cela a deux significations importantes en imagerie. L'idée est qu'il existe deux ellipsoïdes équivalents, de forme identique mais de taille et d'orientation différentes. Le premier est l'ellipsoïde de diffusion mesuré assis à un angle déterminé par les axones, et le second est parfaitement aligné avec les trois axes cartésiens. Le terme "diagonaliser" fait référence aux trois composants de la matrice le long d'une diagonale allant du haut à gauche au bas à droite (les composants avec des indices rouges dans la matrice au début de cette section). Les variables hache 2 , par 2 , et cz 2 sont le long de la diagonale (indices rouges), mais les variables , e et F sont "hors diagonale". Il devient alors possible de faire une étape de traitement vectoriel dans laquelle nous réécrivons notre matrice et la remplaçons par une nouvelle matrice multipliée par trois vecteurs différents de longueur unitaire (longueur=1,0). La matrice est diagonalisée car les composantes hors diagonale sont désormais toutes nulles. Les angles de rotation nécessaires pour arriver à cette position équivalente apparaissent maintenant dans les trois vecteurs et peuvent être lus comme le X, oui, et z composants de chacun d'eux. Ces trois vecteurs sont appelés "vecteurs propres" ou vecteurs caractéristiques. Ils contiennent les informations d'orientation de l'ellipsoïde d'origine. Les trois axes de l'ellipsoïde sont maintenant directement le long des principaux axes orthogonaux du système de coordonnées, nous pouvons donc facilement déduire leurs longueurs. Ces longueurs sont les valeurs propres ou valeurs caractéristiques.

    La diagonalisation d'une matrice se fait en trouvant une deuxième matrice avec laquelle elle peut être multipliée suivie d'une multiplication par l'inverse de la deuxième matrice - où le résultat est une nouvelle matrice dans laquelle trois diagonales (xx, aa, zz) les composants ont des nombres mais les composants hors diagonale (xy, yz, zx) valent 0. La deuxième matrice fournit des informations sur les vecteurs propres.

    Mesures d'anisotropie et de diffusivité Modifier

    En neurologie clinique actuelle, diverses pathologies cérébrales peuvent être mieux détectées en examinant des mesures particulières d'anisotropie et de diffusivité. Le processus physique sous-jacent de diffusion provoque le déplacement d'un groupe de molécules d'eau à partir d'un point central et atteint progressivement la surface d'un ellipsoïde si le milieu est anisotrope (ce serait la surface d'une sphère pour un milieu isotrope). Le formalisme ellipsoïde fonctionne également comme une méthode mathématique d'organisation des données tensorielles. La mesure d'un tenseur ellipsoïde permet en outre une analyse rétrospective, pour recueillir des informations sur le processus de diffusion dans chaque voxel du tissu. [26]

    Dans un milieu isotrope tel que le liquide céphalo-rachidien, les molécules d'eau se déplacent en raison de la diffusion et elles se déplacent à des vitesses égales dans toutes les directions. En connaissant les effets détaillés des gradients de diffusion, nous pouvons générer une formule qui nous permet de convertir l'atténuation du signal d'un voxel IRM en une mesure numérique de la diffusion - le coefficient de diffusion . Lorsque diverses barrières et facteurs restrictifs tels que les membranes cellulaires et les microtubules interfèrent avec la diffusion libre, nous mesurons un « coefficient de diffusion apparent », ou CAN, car la mesure passe à côté de tous les effets locaux et traite l'atténuation comme si tous les taux de mouvement étaient uniquement dus au mouvement brownien. L'ADC dans le tissu anisotrope varie en fonction de la direction dans laquelle il est mesuré. La diffusion est rapide le long de (parallèlement à) un axone et plus lente perpendiculairement à celui-ci.

    Une fois que nous avons mesuré le voxel dans six directions ou plus et corrigé les atténuations dues aux effets T2 et T1, nous pouvons utiliser les informations de notre tenseur ellipsoïde calculé pour décrire ce qui se passe dans le voxel. Si vous considérez un ellipsoïde assis à un angle dans une grille cartésienne, vous pouvez considérer la projection de cette ellipse sur les trois axes. Les trois projections peuvent vous donner l'ADC le long de chacun des trois axes ADCX, CANoui, CANz. Cela conduit à l'idée de décrire la diffusivité moyenne dans le voxel qui sera simplement

    Nous utilisons le je indice pour signifier que c'est ce que serait le coefficient de diffusion isotrope avec les effets d'anisotropie moyennés.

    L'ellipsoïde lui-même a un grand axe principal, puis deux autres petits axes qui décrivent sa largeur et sa profondeur. Ces trois éléments sont perpendiculaires les uns aux autres et se croisent au centre de l'ellipsoïde. Nous appelons les axes dans ce cadre vecteurs propres et les mesures de leurs longueurs valeurs propres. Les longueurs sont symbolisées par la lettre grecque ??. Le long pointant le long de la direction de l'axone sera ??1 et les deux petits axes auront des longueurs ??2 et ??3. Dans le cadre de l'ellipsoïde du tenseur DTI, nous pouvons considérer chacun d'eux comme une mesure de la diffusivité le long de chacun des trois axes principaux de l'ellipsoïde. C'est un peu différent de l'ADC puisqu'il s'agissait d'une projection sur l'axe, tandis que ?? est une mesure réelle de l'ellipsoïde que nous avons calculé.

    La diffusivité le long de l'axe principal, ??1 est aussi appelée diffusivité longitudinale ou diffusivité axiale ou encore la diffusivité parallèle ??. Historiquement, cela est le plus proche de ce que Richards a initialement mesuré avec la longueur du vecteur en 1991. [27] Les diffusivités dans les deux axes secondaires sont souvent moyennées pour produire une mesure de diffusivité radiale

    Cette quantité est une évaluation du degré de restriction due aux membranes et à d'autres effets et s'avère être une mesure sensible de la pathologie dégénérative dans certaines conditions neurologiques. [28] On peut aussi l'appeler la diffusivité perpendiculaire ( λ ⊥ > ).

    Une autre mesure couramment utilisée qui résume la diffusivité totale est la Trace— qui est la somme des trois valeurs propres,

    Si nous divisons cette somme par trois, nous avons le diffusivité moyenne,

    ce qui équivaut CANje puisque

    où V est la matrice des vecteurs propres et D est le tenseur de diffusion. En plus de décrire la quantité de diffusion, il est souvent important de décrire le degré relatif d'anisotropie dans un voxel. À un extrême serait la sphère de diffusion isotrope et à l'autre extrême serait un sphéroïde allongé très mince en forme de cigare ou de crayon. La mesure la plus simple est obtenue en divisant l'axe le plus long de l'ellipsoïde par le plus court = (??1/??3). Cependant, cela s'avère très sensible au bruit de mesure, des mesures de plus en plus complexes ont donc été développées pour capturer la mesure tout en minimisant le bruit. Un élément important de ces calculs est la somme des carrés des différences de diffusivité = (??1??2) 2 + (??1??3) 2 + (??2??3) 2 . Nous utilisons la racine carrée de la somme des carrés pour obtenir une sorte de moyenne pondérée, dominée par la plus grande composante. Un objectif est de garder le nombre proche de 0 si le voxel est sphérique mais proche de 1 s'il est allongé. Cela conduit à la anisotropie fractionnaire ou FA qui est la racine carrée de la somme des carrés (SRSS) des différences de diffusivité, divisée par le SRSS des diffusivités. Lorsque les deuxième et troisième axes sont petits par rapport à l'axe principal, le nombre au numérateur est presque égal au nombre au dénominateur. Nous multiplions également par 1 / 2 >> pour que FA ait une valeur maximale de 1. Toute la formule pour FA ressemble à ça:

    L'anisotropie fractionnaire peut également être séparée en mesures linéaires, planes et sphériques en fonction de la « forme » de l'ellipsoïde de diffusion. [29] [30] Par exemple, un ellipsoïde allongé en forme de "cigare" indique une anisotropie fortement linéaire, une "soucoupe volante" ou un sphéroïde aplati représente la diffusion dans un plan, et une sphère indique une diffusion isotrope, égale dans toutes les directions. [31] Si les valeurs propres du vecteur de diffusion sont triées de telle sorte que λ 1 ≥ λ 2 ≥ λ 3 ≥ 0 geq lambda _<2>geq lambda _<3> geq 0> , alors les mesures peuvent être calculées comme suit :

    Chaque mesure est comprise entre 0 et 1 et leur somme est égale à l'unité. Un montant supplémentaire de mesure d'anisotropie peut être utilisé pour décrire l'écart par rapport au cas sphérique :

    Il existe d'autres métriques d'anisotropie utilisées, y compris la anisotropie relative (AR) :

    et le rapport de volume (RV) :

    L'application la plus courante du DWI conventionnel (sans DTI) est l'ischémie cérébrale aiguë. DWI visualise directement la nécrose ischémique dans l'infarctus cérébral sous la forme d'un œdème cytotoxique, [32] apparaissant comme un signal DWI élevé dans les minutes suivant l'occlusion artérielle. [33] L'IRM de perfusion détectant à la fois le noyau infarci et la pénombre récupérable, cette dernière peut être quantifiée par DWI et IRM de perfusion. [34]

    DWI montrant une nécrose (montrée comme plus brillante) dans un infarctus cérébral

    DWI montrant une diffusion restreinte dans le thalami dorsal médial compatible avec l'encéphalopathie de Wernicke

    DWI montrant un signal élevé en forme de ruban cortical cohérent avec une restriction de diffusion chez un patient atteint du syndrome MELAS connu

    Un autre domaine d'application de DWI est en oncologie. Les tumeurs sont dans de nombreux cas très cellulaires, donnant une diffusion restreinte de l'eau, et apparaissent donc avec une intensité de signal relativement élevée dans le DWI. [35] Le DWI est couramment utilisé pour détecter et classer les tumeurs, ainsi que pour surveiller la réponse tumorale au traitement au fil du temps. Le DWI peut également être collecté pour visualiser l'ensemble du corps à l'aide d'une technique appelée « imagerie du corps entier pondérée en diffusion avec suppression du signal corporel de fond » (DWIBS). [36] Certaines techniques d'IRM de diffusion plus spécialisées telles que l'imagerie de l'aplatissement de diffusion (DKI) ont également été montrées pour prédire la réponse des patients cancéreux au traitement de chimiothérapie. [37]

    L'application principale est l'imagerie de la substance blanche où l'emplacement, l'orientation et l'anisotropie des faisceaux peuvent être mesurés. L'architecture des axones en faisceaux parallèles, et leurs gaines de myéline, facilitent la diffusion des molécules d'eau préférentiellement selon leur direction principale. Une telle diffusion orientée préférentiellement est appelée diffusion anisotrope.

    L'imagerie de cette propriété est une extension de l'IRM de diffusion. Si une série de gradients de diffusion (c'est-à-dire des variations de champ magnétique dans l'aimant IRM) sont appliquées qui peuvent déterminer au moins 3 vecteurs directionnels (l'utilisation de 6 gradients différents est le minimum et des gradients supplémentaires améliorent la précision des informations "hors diagonale"), il est possible de calculer, pour chaque voxel, un tenseur (c'est-à-dire une matrice 3x3 définie positive symétrique) qui décrit la forme tridimensionnelle de la diffusion. La direction de la fibre est indiquée par le vecteur propre principal du tenseur. Ce vecteur peut être codé par couleur, donnant une cartographie de la position et de la direction des voies (rouge pour gauche-droite, bleu pour supérieur-inférieur et vert pour antéro-postérieur). [38] La luminosité est pondérée par l'anisotropie fractionnaire qui est une mesure scalaire du degré d'anisotropie dans un voxel donné. La diffusivité moyenne (DM) ou trace est une mesure scalaire de la diffusion totale dans un voxel. Ces mesures sont couramment utilisées en clinique pour localiser les lésions de la substance blanche qui n'apparaissent pas sur d'autres formes d'IRM clinique. [39]

    Applications dans le cerveau :

    • Localisation spécifique des voies des lésions de la substance blanche telles que les traumatismes et dans la définition de la gravité des lésions cérébrales traumatiques diffuses. La localisation des tumeurs par rapport aux voies de la substance blanche (infiltration, déviation), a été l'une des premières applications les plus importantes. Dans la planification chirurgicale de certains types de tumeurs cérébrales, la chirurgie est facilitée par la connaissance de la proximité et de la position relative du tractus corticospinal et d'une tumeur.
    • Les données d'imagerie du tenseur de diffusion peuvent être utilisées pour effectuer une tractographie dans la substance blanche. Les algorithmes de suivi de fibre peuvent être utilisés pour suivre une fibre sur toute sa longueur (par exemple, le tractus corticospinal, à travers lequel les informations motrices transitent du cortex moteur à la moelle épinière et aux nerfs périphériques). La tractographie est un outil utile pour mesurer les déficits de la substance blanche, comme le vieillissement. Son estimation de l'orientation et de la résistance des fibres est de plus en plus précise et a des implications potentielles étendues dans les domaines des neurosciences cognitives et de la neurobiologie.
    • L'utilisation du DTI pour l'évaluation de la substance blanche dans le développement, la pathologie et la dégénérescence a fait l'objet de plus de 2 500 publications de recherche depuis 2005. Il promet d'être très utile pour distinguer la maladie d'Alzheimer des autres types de démence. Les applications dans la recherche sur le cerveau comprennent l'étude des réseaux de neurones in vivo, ainsi qu'en connectomique.

    Applications pour les nerfs périphériques :

      : Le DTI peut différencier les nerfs normaux [40] (comme le montre le tractogramme de la moelle épinière et du plexus brachial et la reconstruction 3D 4k ici) des racines nerveuses traumatisées. [41] : les métriques dérivées du DTI (FA et RD) peuvent différencier les adultes asymptomatiques de ceux avec une compression du nerf ulnaire au coude [42] : les métriques dérivées du DTI (FA et MD inférieurs) différencient les adultes sains de ceux avec canal carpien syndrome[43]

    Au début du développement de la tractographie basée sur le DTI, un certain nombre de chercheurs ont signalé une faille dans le modèle du tenseur de diffusion. L'analyse tensorielle suppose qu'il y a un seul ellipsoïde dans chaque voxel d'imagerie, comme si tous les axones traversant un voxel se déplaçaient exactement dans la même direction. [44] C'est souvent vrai, mais on peut estimer que dans plus de 30% des voxels d'une image cérébrale à résolution standard, il y a au moins deux voies neuronales différentes voyageant dans des directions différentes qui se croisent. Dans le modèle de tenseur ellipsoïde de diffusion classique, l'information provenant de la voie de croisement apparaît simplement sous forme de bruit ou d'anisotropie diminuée inexpliquée dans un voxel donné. David Tuch a été parmi les premiers à décrire une solution à ce problème. [45] [46] L'idée est mieux comprise en plaçant conceptuellement une sorte de dôme géodésique autour de chaque voxel d'image. Cet icosaèdre fournit une base mathématique pour faire passer un grand nombre de trajectoires de gradient régulièrement espacées à travers le voxel, chacune coïncidant avec l'un des sommets de l'icosaèdre. Fondamentalement, nous allons maintenant examiner le voxel à partir d'un grand nombre de directions différentes (généralement 40 ou plus). Nous utilisons "m-tuple" tessellations pour ajouter des sommets plus régulièrement espacés à l'icosaèdre original (20 faces) - une idée qui a également eu ses précédents dans la recherche sur le paléomagnétisme plusieurs décennies plus tôt. [47] Nous voulons simplement savoir quelles lignes de direction augmentent la diffusion anisotrope maximale mesures. S'il n'y a qu'un seul tractus, il n'y aura que deux maxima pointant dans des directions opposées. Si deux tracts se croisent dans le voxel, il y aura deux paires de maxima, et ainsi de suite. Nous pouvons toujours utiliser les mathématiques du tenseur pour utiliser les maxima pour sélectionner des groupes de gradients à regrouper dans plusieurs ellipsoïdes de tenseurs différents dans le même voxel, ou utiliser des analyses de tenseurs de rang supérieur plus complexes, [48] ou nous pouvons faire une véritable analyse "sans modèle" qui sélectionne simplement les maxima et continue à faire la tractographie.

    La méthode Q-Ball de tractographie est une implémentation dans laquelle David Tuch fournit une alternative mathématique au modèle tensoriel. [49] Au lieu de forcer les données d'anisotropie de diffusion dans un groupe de tenseurs, les mathématiques utilisées déploient à la fois des distributions de probabilité et un peu classique de tomographie géométrique et de mathématiques vectorielles développées il y a près de 100 ans - la transformée de Funk Radon. [50]

    Résumé Modifier

    Pour le DTI, il est généralement possible d'utiliser l'algèbre linéaire, les mathématiques matricielles et les mathématiques vectorielles pour traiter l'analyse des données tensorielles.

    Dans certains cas, l'ensemble complet des propriétés du tenseur présente un intérêt, mais pour la tractographie, il est généralement nécessaire de connaître uniquement la magnitude et l'orientation de l'axe ou du vecteur principal.Cet axe principal, celui avec la plus grande longueur, est la plus grande valeur propre et son orientation est codée dans son vecteur propre apparié. Un seul axe est nécessaire car on suppose que la plus grande valeur propre est alignée avec la direction axonale principale pour réaliser la tractographie.


    Coefficient de diffusion apparent

    Comme indiqué ci-dessus, les images DWI sont intrinsèquement pondérées en T2. Par conséquent, les lésions avec une longue relaxation T2 apparaîtront brillantes, même si elles ne restreignent pas la diffusion. Cet effet sera particulièrement apparent sur les images à faible valeur b, où la pondération de la diffusion est moindre (c'est-à-dire que les lésions à diffusion rapide n'ont pas perdu beaucoup de signal et resteront donc lumineuses). En raison de son T2 extrêmement long, l'eau libre (par exemple, LCR, kystes) sera brillante même sur des images de valeur b relativement élevées. Nous aimerions éliminer les effets T2 pour obtenir une idée plus précise de la restriction de diffusion et éliminer les points lumineux parasites. Pour ce faire, nous pouvons effectivement calculer le coefficient de diffusion en utilisant plusieurs séries DWI avec des valeurs b différentes.

    Coefficient de diffusion apparent. Les coefficients de diffusion que nous mesurons avec l'IRM représentent les moyennes de l'ensemble du voxel et de chaque direction de diffusion (voir la discussion sur l'anisotropie et le DTI plus loin). Par conséquent, nous utilisons le mot apparent pour décrire les valeurs que nous calculons. Le signal d'un tissu particulier diminue exponentiellement avec une valeur b croissante. Étant donné un coefficient de diffusion apparent , l'intensité du signal je est

    je = je0 * e -b * , où je0 dépend des caractéristiques T2

    Si nous acquérons au moins 2 séquences DWI avec des valeurs b différentes, nous pouvons les brancher dans l'équation pour résoudre . En règle générale, au moins 3 valeurs b différentes sont utilisées pour améliorer le bruit (par exemple 40, 400 et 800), nous pouvons prendre le journal de l'intensité pour linéariser le graphique, puis utiliser la régression linéaire pour obtenir le meilleur ajustement. . En traçant D pour chaque pixel, nous obtenons l'image ADC (parfois appelée carte ADC).

    Simulation de la façon dont différentes valeurs b affectent l'apparence des images DWI et comment calculer l'ADC. La gauche, des images DWI simulées montrant un LCR brillant sur les images à faible valeur b et une visibilité accrue de l'AVC frontal gauche sur les images à haute valeur b. Centre, tracé du log de l'intensité du signal de différents tissus (bleu, LCR gris, cerveau brun, accident vasculaire cérébral) à des valeurs b variables. La pente de la droite reliant le point est l'ADC. Droit, les zones d'image ADC simulées de restriction de diffusion, qui ont la pente la plus plate sur le tracé central, ont le signal le plus sombre sur l'image ADC.

    Les zones de restriction de diffusion perdront le moins signal sur des images de valeur b élevée (car leurs protons ne bougent pas). La pente de la ligne sur le tracé DWI (voir ci-dessus) sera plate, et donc la valeur ADC sera petite (donc des pixels sombres). D'un autre côté, les zones de diffusion rapide perdront le plus de signal à mesure que les valeurs b augmentent, donnant une grande pente - et des pixels brillants sur l'image ADC. Il est important de noter que la brillance T2 - c'est-à-dire que la luminosité des images DWI liée au signal T2 sous-jacent dans le tissu n'affecte que la position initiale des points dans le tracé DWI, elle n'affecte pas la pente, donc l'image ADC est indépendant de brillance T2 - il reflète uniquement la diffusion.

    Cliniquement, nous utilisons toujours des images DWI car les anomalies lumineuses sont beaucoup plus faciles à voir que les anomalies sombres (vous pouvez le remarquer dans la simulation ci-dessus). Les gens ont développé plusieurs stratégies pour transformer l'image ADC en une carte "lumineuse = mauvaise", par exemple, la carte ADC exponentielle (EADC) prend l'exponentielle des valeurs ADC, conduisant à une échelle inversée plus similaire au DWI (mais encore une fois, éliminant les effets de brillance T2). Une autre raison importante d'utiliser des images DWI est que, comme l'image ADC repose sur plusieurs images DWI, elle est intrinsèquement plus sensible aux artefacts que les images DWI individuelles. Enfin, pour de nombreuses anomalies, non seulement elles restreignent la diffusion mais sont brillantes sur T2, nous pouvons donc profiter de l'effet de brillance T2 pour rendre les lésions plus visibles, puis confirmer la véritable restriction de diffusion sur la carte ADC.


    Imagerie des oligodendrogliomes

    William Ankenbrandt, Nina Paleologos, dans Handbook of Neuro-Oncology NeuroImaging, 2008

    Imagerie du tenseur de diffusion – Anisotropie fractionnelle

    L'imagerie du tenseur de diffusion est parfois utilisée en préopératoire pour tenter d'établir l'emplacement de faisceaux fibreux importants, tels que le faisceau corticospinal, et pour déterminer s'il y a déplacement, infiltration ou destruction de tels faisceaux. Les images pondérées en diffusion affichées dans le cadre de l'IRM de routine sont «isotropes», c'est-à-dire que les différences de diffusivité directionnelle de l'eau (plus grande facilité de diffusion le long des voies axonales, par exemple) sont essentiellement annulées par la moyenne de l'anisotropie directionnelle. L'objectif de l'imagerie par tenseur de diffusion est essentiellement de découvrir pour chaque voxel la manière dont l'eau diffuse le plus facilement et il a été démontré, dans un modèle expérimental de chat, qu'elle se situe le long de l'orientation des principaux faisceaux de fibres de matière blanche [ 30 ]. Une carte d'anisotropie directionnelle (le plus souvent calculée comme « anisotropie fractionnelle ») peut approximer les configurations des voies de matière blanche en affichant la diffusivité le long de trois axes principaux dans trois couleurs différentes [31, 32].