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Le rapport NADPH/NADP+ peut-il affecter le rapport FMN sur FMNH2 dans le complexe I des mitochondries ?


Voici la réaction :

FMNH2 + NAD(P)+ <-> FMN + NAD(P)H + H+

La réaction fonctionne soit avec NADH/NAD+ ou NADPH/NADP+

Je sais que le rapport NADH/NAD+ affecte le rapport FMN sur FMNH2 Mais le rapport NADPH/NADP+ affecte-t-il le rapport FMN sur FMNH2 dans le complexe I des mitochondries ?


Le rapport NADPH/NADP+ peut-il affecter le rapport FMN sur FMNH2 dans le complexe I des mitochondries ? - La biologie

L'adrénodoxine réductase, la fraction flavoprotéine du système d'hydroxylation des stéroïdes mitochondriaux du cortex surrénalien, participe à la réduction du cytochrome c dépendant de l'adrénodoxine et du ferricyanure indépendant de l'adrénodoxine, avec NADPH comme donneur d'électrons pour ces deux réductions à 1 électron. Pour la réduction du ferricyanure, l'adrénodoxine réductase passe d'une forme oxydée à une forme réduite à 2 électrons, la réoxydation s'effectuant via la forme semiquinone à flavine neutre (FAD) (Fig. 9). L'ajout d'adrénodoxine n'a aucun effet sur les paramètres cinétiques de la réduction du ferricyanure catalysée par les flavoprotéines. Pour la réduction du cytochrome c, le complexe adrénodoxine réductase-adrénodoxine 1:1 s'est avéré être l'espèce catalytiquement active (Lambeth, JD, McCaslin, DR, et Kamin, H. (1976) J. Biol. Chem. 251, 7545- 7550). Les études actuelles, utilisant des techniques à flux arrêté, ont montré que la forme réduite à 2 électrons du complexe (produite par réaction avec 1 éq de NADPH) réagit rapidement avec 1 éq de cytochrome c (k environ ou égal à 4,6 s-1) , mais seulement lentement avec un deuxième cytochrome c (k = 0,1 à 0,3 s-1). Cependant, lorsqu'un deuxième NADPH est inclus, deux équivalents supplémentaires de cytochrome sont rapidement réduits. Ainsi, le complexe adrénodoxine réductase-adrénodoxine semble osciller entre des états réduits à 1 et 3 électrons, via une forme intermédiaire contenant 2 électrons produite par réoxydation par le cytochrome (Fig. 10). Pour la réduction du ferricyanure par l'adrénodoxine réductase, les formes entièrement réduite et semiquinone de la flavine transfèrent chacune 1 électron à des potentiels d'oxydoréduction qui diffèrent d'environ 130 mV. Cependant, l'adrénodoxine dans un complexe avec l'adrénodoxine réductase permet à des électrons de potentiel constant d'être délivrés de la flavine au cytochrome c via le centre fer-soufre.


Lectures complémentaires

Histoire et contexte

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Schéma 1

Schéma a Les états d'oxydation de la flavine sont notés FMN pour la flavine oxydée et FMNH – pour la flavine réduite, les états liés au NADH par FMN.NADH et FMNH – .NADH, les états liés au NAD + par FMN.NAD + et FMNH - .NAD + , et les états liés à l'inhibiteur par FMN.I et FMNH - .I (où I est un nucléotide qui inhibe la liaison NADH ou NAD +). La flèche bleue à gauche (FMNH – à FMN) montre l'oxydation de la flavine par des accepteurs d'électrons qui réagissent lorsqu'aucun nucléotide n'est lié. Les flèches vertes, rouges et noires sur la droite montrent l'oxydation de la flavine par des accepteurs d'électrons qui réagissent avec l'état lié aux nucléotides. La flavine réduite peut être oxydée par les clusters Fe-S, pour transférer les électrons à l'ubiquinone liée, qu'un nucléotide soit lié ou non.


Essai : Importance métabolique de la niacine et de la vitamine B12

Les vitamines sont des composés organiques chimiquement indépendants qui peuvent être utilisés dans de nombreux processus métaboliques. Le complexe de vitamines B sont des vitamines hydrosolubles qui sont nécessaires pour former les coenzymes ou les enzymes dans les voies métaboliques. La niacine est utilisée pour produire le NAD+ qui est utilisé dans la respiration cellulaire et le NADP+ utilisé dans la voie des pentoses phosphates et conduirait à développer la pellagre. De plus, la vitamine B12 est utilisée pour former des cofacteurs nécessaires à la conversion de l'homocystéine en méthionine, un acide aminé nécessaire à la synthèse des protéines. Également dans l'isomérisation du méthylmalonyl-CoA en Succinyl-CoA, un intermédiaire dans le cycle du TCA, et une carence peuvent conduire au développement d'une anémie pernicieuse (Ferrier, 2014).

La niacine ou l'acide nicotinique forme le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) et le nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NAPH+) qui sont biologiquement des coenzymes nécessaires aux processus métaboliques tels que la respiration cellulaire et la voie des pentoses phosphates. Ce sont les deux cofacteurs les plus abondants dans la cellule eucaryote et tous deux remplissent des rôles métaboliques différents dans la cellule, mais ils ne peuvent pas être échangés. (Ferrier, 2014).

La respiration aérobie nécessite que le NADH soit oxydé dans la chaîne de transport d'électrons, et pour chaque molécule de NADH, trois molécules d'ATP sont produites. Dans le glucose, il y a un produit net de 2 NADH qui sont créés par le NAD+ agissant comme un accepteur d'hydrogène.
L'étape 1 de la glycolyse comporte trois parties : en commençant par une phosphorylation, puis une réaction d'isomérisation et enfin une deuxième réaction de phosphorylation. Le produit des réactions est le fructose 1,6-bisphosphate. Ces étapes de la voie glycolytique sont nécessaires pour que le glucose reste dans la cellule. De plus, le fructose 1,6-bisphosphate est facile à convertir en unités phosphorylées à trois carbones. La deuxième partie de la glycolyse implique la conversion du fructose 1,6-bisphosphate en deux unités à trois carbones différentes qui s'interconvertissent facilement. Dans la troisième partie, les trois unités carbonées sont converties en pyruvate et il y a une production nette de deux ATP. Dans le cycle de l'acide citrique, il s'agit d'une production nette de 6 molécules de NADH qui peuvent être utilisées dans la chaîne de transport d'électrons. Le NADH est produit par quatre réactions d'oxydo-réduction où trois paires d'électrons sont transférées au NAD+ et une paire au FAD (Ferrier, 2014).

Tiré de - Biochimie 5e édition
Fig 1- glycolyse
Le diagramme montre le processus métabolique de la glycolyse où le glucose est piégé dans la cellule puis converti en trois glucides carbonés et enfin de l'ATP est produit. Il y a une production nette de 2 ATP dans la glycolyse. Deux NAD+ agissent comme accepteurs d'hydrogène pour produire 2 NADH à utiliser dans la chaîne de transport d'électrons (Berg et.al, 2002).

Tiré de - biochimie 5e édition
Fig 2- cycle de l'acide citrique
Ce diagramme montre le cycle de l'acide citrique où 6 molécules de NADH sont produites à partir de NAD+ agissant comme des accepteurs d'hydrogène. Le produit de la glycolyse, le pyruvate, se transforme en acétyl CoA qui entre alors dans le cycle. Il y a eu trois réactions d'oxydo-réduction dans le cycle où le NADH est produit (Berg et.al, 2002).

Le NADH produit dans la glycolyse ne peut pas entrer dans les mitochondries, donc les électrons des molécules entrent à la place (Berg et.al, 2002). La navette glycérol 3-phosphate est l'un des moyens par lesquels les électrons peuvent entrer dans la chaîne de transport d'électrons. La navette commence par le transfert d'une paire d'électrons du NADH au phosphate de dihydroxyacétone qui forme le glycérol 3-phosphate. Cette réaction utilise l'enzyme glycérol 3-phosphate déshydrogénase et se produit dans le cytoplasme. Ensuite, le glycérol 3-phosphate subit une oxydation en phosphate de dihydroxyacétone par la glycérol 3-phosphate déshydrogénase (la version membranaire de l'enzyme) sur la membrane mitochondriale interne. Le glycérol 3-phosphate déplace ensuite la paire d'électrons vers un groupe prothétique FAD dans cette enzyme qui forme FADH2 et cette réaction régénère également le phosphate de dihydroxyacétone accepteur d'électrons d'origine (Ferrier, 2014).

Extrait de « biochimie 5e édition »

Fig 3- Les électrons du NADH produits lors de la glycolyse entrent dans la chaîne de transport d'électrons dans la navette glycérol 3-phosphate. Où une paire d'électrons du NADH est transférée au phosphate de dihydroxyacétone formant le glycérol 3-phosphate. Qui est ensuite réoxydé sur la membrane des mitochondries par la glycérol 3-phosphate déshydrogénase (Ferrier, 2014)

Les électrons peuvent également être transférés dans les mitochondries par une autre navette appelée navette malate-aspartate. Cette réaction est contrôlée par quatre enzymes différentes et deux supports membranaires. Dans la navette, l'oxaloacétate accepte les électrons du NADH conduisant à la formation de malate qui peut traverser la membrane mitochondriale interne. Après cela, le malate est ensuite réoxydé par le NAD+ dans la matrice des mitochondries pour former du NADH et l'enzyme utilisée est l'enzyme du cycle de l'acide citrique malate déshydrogénase (Ferrier, 2014).

Dans la deuxième partie de la navette, l'oxaloacétate doit traverser la membrane mitochondriale mais ne peut pas, cela signifie qu'une réaction de transamination doit se produire qui forme l'aspartate, qui est transporté mais dans le cytoplasme de la cellule. La formation d'aspartate et de Î-cétoglutarate se produit par le glutamate mitochondrial donnant un groupe aminé et pénètre dans le cytoplasme et le cycle recommence. Cette navette est différente du glycérol 3-phosphate car elle est réversible et ne peut se produire si les mitochondries que si le rapport NADH/NAD+ est supérieur au niveau dans les mitochondries (Ferrier, 2014).

Tiré de -biologie cellulaire moléculaire 4e édition

Fig 4- la navette malate
Ce diagramme représente la navette malate où l'électron de NADH produit dans le cytoplasme est transporté dans les mitochondries par la malate déshydrogénase. Les électrons ne peuvent être transportés dans les mitochondries que si la contraction de NADH est plus élevée hors de la cellule (Ferrier, 2014).

Dans la chaîne de transport d'électrons, les ions hydrure portés par le NADH sont transférés au complexe protéique I (déshydrogénase) et étroitement au mononucléotide flavine, une coenzyme étroitement liée à la coenzyme FAD qui accepte les deux atomes d'hydrogène devenant FMNH2. Au complexe I, les électrons passent du NADH au FMN vers le fer dans les centres du complexe fer-soufre puis vers la coenzyme Q. La coenzyme Q est un porteur d'électrons mobile et peut accepter des atomes d'hydrogène de la NADH déshydrogénase (complexe I), du complexe II et d'autres déshydrogénases mitochondriales . Au fur et à mesure que les électrons circulent, ils perdent de l'énergie et cette énergie est utilisée pour pousser des protons à travers l'intérieur de la membrane mitochondriale. Ferrier, 2014).

Tiré de « biologie cellulaire moléculaire 4e édition
Fig 5- la chaîne de transport d'électrons
Le diagramme montre la chaîne de transport d'électrons où le NADH se fixe au complexe protéique I, puis est transporté dans la chaîne produisant de l'ATP où l'oxygène agit comme accepteur d'électrons final et de l'eau est produite.

Le NADP+ est nécessaire pour que la voie des pentoses phosphates produise du NADPH qui est nécessaire à la biosynthèse réductrice, par exemple la biosynthèse du cholestérol et des acides gras. La voie des pentoses phosphates comporte deux parties : la première partie est la génération oxydative de NADPH et la seconde partie est la interconversion non oxydante des sucres. La phase oxydative est celle où le NADPH est fabriqué, ce qui se produit lorsque le glucose 6-phosphate est oxydé en ribose 5-phosphate. (Ferrier, 2014). La partie non oxydante de la voie produit des excès de sucres à 5 carbones qui sont des intermédiaires et les sucres à 5 carbones pour la biosynthèse des nucléotides (Berg et.al, 2002).

Extrait de « biochimie 5e édition »
Fig 6-la voie des pentoses phosphates
Le diagramme montre les 2 étapes de la voie des pentoses phosphates, l'étape oxydative et l'étape non oxydative de la voie où le NADPH est produit, ce qui est nécessaire à la biosynthèse réductrice. (Berg et al, 2002).

La pellagre est une maladie qui survient par une carence en niacine ou en tryptophane qui peut se dégrader en niacine puis en NAD par la voie de la kynurénine. Lorsqu'il y a de faibles niveaux de niacine, cela peut ralentir les étapes de la voie de la kynurénine, ce qui entraînerait un ralentissement de la synthèse des cofacteurs NAD + et NADP +, compromettant ainsi les activités des centaines d'enzymes impliquées dans divers processus biochimiques vitaux, y compris la production d'énergie. . Les changements de ces fonctions importantes sont la principale raison pour laquelle les symptômes de la démence, de la diarrhée, de la dermatite et de la démence sont les principaux symptômes, car il cible la peau et les voies gastriques qui ont un renouvellement cellulaire élevé et le cerveau qui a des besoins énergétiques élevés. La pellagre peut être inversée par des compléments alimentaires et il existe des méthodes de laboratoire pour évaluer la niacine dans le corps. La manière normale de diagnostiquer la pellagre est d'évaluer les niveaux de produits urinaires du métabolisme de la niacine, ce qui se fait normalement par l'excrétion urinaire du N1-méthylnicotinamide et le rapport des métabolites de la niacine dans l'urine (Crook, 2014)

La vitamine B12 cobalamine est utilisée dans la voie de reméthylation de l'homocystéine en méthionine et environ la moitié de la méthionine est produite de cette façon. L'homocystéine est convertie en méthionine à l'aide de l'enzyme méthionine synthase et de la coenzyme méthyl cobalamine qui a besoin de vitamine B12 pour se former. Cette voie implique que l'homocystéine acquiert un groupe méthyle lorsque le 5-méthyltétrahydrofolate se transforme en tétrahydrofolate. La méthionine est un acide aminé protéinogène qui est un élément constitutif des protéines et qui est incorporé dans les protéines lors de la traduction (Ferrier, 2014)

Tirer de la biochimie 6e édition
Fig 7- Voie de reméthylation de l'homocystéine en méthionine
Ce diagramme montre la production de méthionine. Ce qui nécessite la coenzyme de la vitamine B méthyl cobalamine et la méthionine se forment par homocystéine gagnant un groupe méthyle 5-méthyltétrahydrofolate.

La vitamine B12 est également nécessaire pour former la méthylmalonyl coenzyme A mutase, qui est l'enzyme impliquée dans l'isomérisation du méthylmalonyl-CoA en succinyl-CoA. La dégradation du cholestérol, des acides aminés (valine, isoleucine, méthionine et thréonine) ainsi que des acides gras à chaîne impaire produisent le méthylmalonyl-CoA. Qui est ensuite décomposé à l'aide de la méthylmalonyl coenzymes A mutase pour produire du succinyl-CoA qui est un intermédiaire dans le cycle de l'acide citrique (Ferrier, 2014).

Extrait de — Biochimie 6e édition
Fig 8- l'isomérisation du méthylmalonyl CoA
Ce diagramme montre l'isomérisation du méthylmalonyl CoA qui se fait par dégradation de chaînes d'acides gras et aminés dont un nombre impair d'atomes de carbone. L'isomérisation produit du Succinyl CoA qui est un intermédiaire dans le cycle de l'acide citrique.

La méthionine dépendante de B12 est nécessaire à la formation normale du sang et à la fonction neurologique. L'anémie pernicieuse est la maladie de carence en vitamine B12 la plus connue et peut être provoquée au stade terminal d'une maladie auto-immune qui entraîne la perte de cellules pariétales gastriques ou par des dommages aux cellules gastriques par une chirurgie de l'estomac. Les dommages et la perte des cellules diminuent, ce qui peut alors entraîner un arrêt de la production de facteur intrinsèque, ce qui empêche l'absorption de la vitamine. L'anémie pernicieuse peut entraîner de nombreux symptômes, par exemple la fatigue et l'essoufflement, elle peut également entraîner des symptômes neurologiques tels que des étourdissements et des engourdissements dans les mains et les pieds. Le test normal de la carence en vitamine B12 consiste à tester les niveaux de cobalamine plasmatique totale, mais il a été démontré que la mesure de l'holoTC (qui est la vitamine B12 plasmatique liée à la transcobalamine) est tout aussi précise, de sorte que les deux sont utilisés pour le diagnostic. Des moyens supplémentaires pour mesurer la carence sont par le processus métabolique, par exemple la cystathionine, l'acide méthylmalonique et l'acide 2-méthylcitrique permettent la détection plus précoce d'un trouble métabolique dans le corps. Cependant, l'homocystéine plasmatique n'est normalement pas utilisée comme indicateur des niveaux de vitamine B12 dans le corps, car des conditions telles que les carences en folate ou en vitamine B6 peuvent également entraîner des concentrations plus élevées d'homocystéine plasmatique. Les concentrations sériques de cystathionine sont généralement élevées en cas de carence en cobalamine, mais également en cas de carence en folate et en vitamine B6, ce n'est donc pas le moyen le plus précis de mesurer la carence (Singer et Elmadfa, 2009)

En conclusion, le complexe de vitamines B est une vitamine hydrosoluble nécessaire dans de nombreuses voies métaboliques. La niacine forme le NAD+ qui est nécessaire à la respiration cellulaire et le NADP+ qui est nécessaire pour former le NADPH dans la voie des pentoses phosphates qui est ensuite utilisé comme agent réducteur dans la biosynthèse. Lorsqu'une personne présente une carence en vitamine, elle développera une pellagre qui peut être diagnostiquée en testant l'urine pour la niacine N1-méthylnicotinamide et le rapport des métabolites de la niacine. La vitamine B12 est nécessaire pour former la coenzyme, la réaction qui convertit l'homocystéine en méthionine et pour une autre réaction qui convertit la l-méthylmalonyl-coenzyme A (CoA) en succinyl-CoA. Lorsqu'une personne est déficiente, elle peut développer une anémie pernicieuse qui est le plus souvent diagnostiquée en testant le sang pour la cobalamine plasmatique et les mesures de l'holoTC (Ferrier, 2014)

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Sauce à dissertation, Importance métabolique de la niacine et de la vitamine B12. Disponible sur :<https://www.essaysauce.com/medicine-essays/niacin-and-vitamin-b12-metabolic-importance/> [Consulté le 24-06-21].

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Systèmes pour la génération de NADPH

Le NADP + synthétisé par NADK ou généré par des réactions d'oxydation du NADPH est finalement réduit en NADPH. Pour s'assurer que l'équilibre redox cellulaire est maintenu en l'absence de de novo Synthèse de NADP + et consommation de NADP +, les flux cataboliques à travers les réactions de régénération du NADPH doivent être adaptés à la demande anabolique. Cependant, ce n'est généralement pas le cas (Fuhrer et Sauer, 2009). De plus, le taux précis de formation de NADPH dépend des flux à travers les voies génératrices, qui varient à leur tour avec différentes conditions de croissance (Dauner et al., 2001 Zhao et al., 2004a Kanai et al., 2011). Par conséquent, les procaryotes doivent avoir d'autres mécanismes biochimiques à l'échelle du réseau qui maintiennent l'équilibre redox cellulaire (Fuhrer et Sauer, 2009). Les mécanismes exacts ne sont pas entièrement compris et dépassent le cadre de cette revue, mais des articles sur le sujet sont disponibles (Singh et al., 2008 Fuhrer et Sauer, 2009).

Bien que de nombreuses réactions réduisent le NADP + en NADPH (au moins 143 réactions selon la base de données MetaCyc, consultée le 30/03/15), seules quelques-unes ont été considérées comme contribuant de manière significative. Cependant, de nouvelles études ont démontré l'importance d'autres réactions générant du NADPH. La présente revue fournit un aperçu général des principales réactions génératrices de NADPH connues et discute des enzymes clés impliquées. Nous avons divisé les réactions en (I) celles qui sont directement couplées au métabolisme central du carbone et (II) celles qui ne le sont pas (tableau 1). Les enzymes qui composent le premier groupe sont les enzymes oxPPP glucose-6-phosphate déshydrogénase et 6-phosphogluconate déshydrogénase isocitrate déshydrogénase de l'enzyme malique du cycle TCA et trois enzymes impliquées dans les réactions génératrices de NADPH non canoniques : phosphorylating GAP déshydrogénase (NADP &# 43 -GAPDH), la GAP déshydrogénase non phosphorylante (GAPN) et la glucose déshydrogénase. Les enzymes du deuxième groupe sont les transhydrogénases (NADH:NADP + ), la ferredoxine:NADP + oxydoréductase, les hydrogénases (H2:NADP + ), et la NAD(H) kinase, bien que cette dernière soit une de novo Enzyme de synthèse du NADP + /NADPH plutôt qu'une enzyme de régénération du NADPH. La NAD(H) kinase est incluse car elle joue un rôle essentiel dans la biosynthèse du NADP + et la régulation de l'équilibre NAD(H)/NADP(H) offre une stratégie potentielle pour améliorer la biosynthèse des métabolites de valeur industrielle.


Transfert d'électrons de la ferredoxine réduite à la ferredoxine-NADP(H) réductase ( Fig. 2 , étapes 2 à 4)

Un article récent de Hurley et al. [ [57] ] a fourni une revue très complète et mise à jour des expériences décrivant l'interaction et le transfert d'électrons entre Anabaena FNR et Fd. En conséquence, la présente section ne donne qu'un compte rendu concis de ces données, le lecteur est renvoyé à l'article mentionné ci-dessus pour une description plus détaillée des deux processus.

Conversion de FNR oxydé en forme semiquinone (FNR) par Fd (ou Fld) réduit est trop rapide pour être mesuré par des techniques de mélange rapide [ [44, 60, 65] ]. Cependant, la cinétique de cette réaction a pu être résolue pour le Anabaena réductase en utilisant la photolyse laser flash, ce qui donne un kobs d'environ 6000 s -1 et un K de 1,7 µm pour le FNR transitoirebœuf–Fdrouge complexe à je = 100 m m [ [40, 44, 57] ]. Compte tenu des nombreux contacts nécessaires à l'établissement de cette interaction protéine-protéine, il est en quelque sorte surprenant que FNR puisse efficacement accueillir Fd ou Fld, deux protéines qui diffèrent complètement par leurs structures primaire, secondaire et tertiaire. D'autres similitudes doivent exister pour rendre compte de leur équivalence fonctionnelle, malgré l'absence d'homologie. Il est intéressant de noter, dans ce contexte, que l'association moléculaire du RNR avec ses partenaires électroniques est dirigée par des interactions électrostatiques [ [37, 40, 47, 56, 66, 67] ]. En utilisant l'indice de Hodgkin comme mesure de similarité, Ullmann et al. [ [68] ] ont montré que Fd et Fld pouvaient se chevaucher complètement sur la base de leurs potentiels électrostatiques de surface. Les sites actifs et les groupes prothétiques des deux protéines, plutôt que leurs centres de masse, coïncidaient dans l'alignement [ [68] ].

Les associations transitoires des porteurs d'électrons dans différents états d'oxydation ne se prêtent généralement pas à des études structurelles, mais les complexes binaires de FNR et de Fd oxydés pourraient être résolus par cristallographie aux rayons X à la fois pour le Anabaena et les couples de maïs [ [29, 69] ]. Les structures résultantes ont fourni des données pertinentes pour compléter les études de réticulation chimique et de mutagenèse, et ont aidé à modéliser l'amarrage de la flavodoxine [ [46] ]. Fd se lie à une région concave du domaine FAD du maïs FNR (Fig. 5A), enterrant une zone accessible de ≈ 800 2 dans chaque partenaire, ce qui représente environ 5% et 15% des surfaces totales de FNR et Fd, respectivement [ [29] ]. Les centres redox FAD et [2Fe-2S] sont suffisamment proches (6,0 ) pour un transfert direct d'électrons à travers l'espace entre les deux groupes prothétiques (Fig. 5A-C). La distribution de charge de surface et les calculs des moments dipolaires moléculaires confirment la pertinence de taches complémentaires de résidus basiques et acides dans FNR et Fd, respectivement [ [66, 67] ]. Ces groupes polaires jouent un rôle majeur dans la détermination de l'orientation relative des deux porteurs d'électrons dans le complexe initial non productif [ [40, 66] ]. L'obtention des conformations fonctionnelles compétentes pour l'échange d'électrons nécessite d'autres ajustements fins, stabilisés par une combinaison de liaisons hydrogène bien définies, de ponts salins, d'interactions de van der Waals et de forces de tassement hydrophobes provenant de la déshydratation de l'interface protéine-protéine [[40]. , 47, 48, 52, 57] ]. Lorsque les molécules FNR du maïs et des complexes cyanobactériens sont superposées, les partenaires Fd apparaissent tournés d'un angle de 96°, indiquant que de nombreuses interactions protéine-protéine sont différentes dans les deux systèmes [ [29, 69] ]. Hurley et al. [ [57] ] ont donc proposé que, comme dans le cas de la liaison Fld, les paramètres cruciaux sélectionnés au cours de l'évolution pourraient être la proximité des groupes prothétiques dans un environnement non polaire pour faciliter le transfert direct d'électrons.

Structure du complexe ferredoxine–NADP(H) réductase–ferredoxine. (A) Vue du complexe bipartite FNR-Fd de feuille de maïs avec le diagramme en ruban de Fd coloré en rouge, le domaine de liaison FAD de FNR en bleu et le domaine de liaison NADP(H) en rose. (B) Complexe hypothétique tripartite NADP(H)–FNR–Fd. Vue de la superposition du complexe bipartite FNR–Fd de feuille de maïs et du complexe FNR–NADP(H) de pois. Les polypeptides FNR de pois et de maïs ont été superposés par l'ajustement des moindres carrés du cycle isoalloxazine de FAD. The two domains of maize FNR are shown in light blue, Fd in red, FAD in yellow and the NADP(H) from the pea FNR–NADP(H) crystals in deep blue. White arrows indicate the [2Fe−2S] cluster (green), the isoalloxazine ring of FAD and the nicotinamide ring of NADP(H). (C) Superimposed view of the active site structure of the maize FNR complexed with Fd (in red), the free maize FNR (in light blue) and the pea FNR complexed with NADP(H) (in grey). The pyridine nucleotide is represented in blue. Note that in the three superimposed structures E312 (306) undergoes significant movements upon complex formation. To facilitate the observation, E306 from pea FNR was omitted in the main figure and included in the inset. The models were based on the detailed structures of the bipartite complexes reported by Kurisu et al. [ [29] ] and Deng et al. [ [27] ]. The figure was drawn using swiss - pdbviewer 3.7 and rendered with pov - ray .


Adrenal cortex and its disorders

The history of adrenal research has been reviewed. 1 The adrenal glands apparently were first described in 1563 by the Italian anatomist Bartolomeo Eustaccio, better known for his description of the eustachian tube of the ear. Medical interest in the adrenals as something other than an anatomic curiosity began in the mid-19th century with Addison’s classic description of adrenal insufficiency and Brown-Sequard’s experimental creation of similar disorders in animals subjected to adrenalectomy. The signs and symptoms of glucocorticoid excess due to adrenal tumors were well known by 1932, when Cushing described the pituitary tumors that cause what is now known as Cushing disease. Effects of adrenalectomy on salt and water metabolism were reported in 1927, and by the late 1930s, Selye had proposed the terms glucocorticoid and mineralocorticoid to distinguish the two broad categories of actions of adrenal extracts.

The cells of the adrenal cortex are of mesodermal origin, in contrast to cells of the adrenal medulla, which are derived from the neuroectoderm. In human embryos, adrenogonadal progenitor cells first appear at around the fourth week of gestation as a thickening of the coelomic epithelium (or intermediate mesoderm) between the urogenital ridge and dorsal mesentery 4 (Figure 13-1). These progenitor cells give rise to the steroidogenic cells of the gonads and to the adrenal cortex. The adrenal and gonadal cells then separate, with the adrenal cells migrating retroperitoneally to the cranial pole of the mesonephros and the gonadal cells migrating caudally. Between the seventh and eighth week of development, the adrenal primordium is invaded by sympathetic cells derived from the neural crest that give rise to the adrenal medulla. By the end of the eighth week, the rudimentary adrenal has become encapsulated and is clearly associated with the upper pole of the kidney, which at this time is much smaller than the adrenal. 5

The complex mechanisms regulating adrenal development are still relatively poorly understood. However, important insight into key factors has been obtained from studies of transgenic mice and from patients with disorders of adrenal development. 6 For example, the early stages of adrenal differentiation and development involve a number of signaling pathways (hedgehog/GLI3, WNT3/WNT4/WNT11, midkine), transcription factors (SALL1, FOXD2, PBX1, WT1, SF1 [NR5A1], DAX1 [NR0B1]), co-regulators (CITED2), matrix proteins (SPARC), and regulators of telomerase activity (ACD). 7 Subsequent fetal adrenal growth is highly dependent on the tropic effects of adrenocorticotropin (ACTH), its receptor (MC2R), and its downstream signaling pathways, as well as growth factor signaling pathways such as insulin-like growth factor II (IGFII), basic fibroblast growth factor (bFGF), and epidermal growth factor (EGF).

Much is now known about steroid biosynthesis, 9 and the early steps in the intracellular trafficking of cholesterol have been reviewed. 10 The human adrenal can synthesize cholesterol de novo from acetate, but most of its supply of cholesterol comes from plasma low-density lipoproteins (LDL) derived from dietary cholesterol. Rodent adrenals derive most of their cholesterol from high-density lipoproteins via a receptor termed SR-B1, but this pathway appears to play a minor role in human steroidogenesis. Adequate concentrations of LDL will suppress 3-hydroxy-3-methylglutaryl co-enzyme A (HMG CoA) reductase, the rate-limiting enzyme in cholesterol synthesis. ACTH, which stimulates adrenal steroidogenesis, also stimulates the activity of HMG CoA reductase, LDL receptors, and uptake of LDL cholesterol. LDL cholesterol esters are taken up by receptor-mediated endocytosis, then they are stored directly or converted to free cholesterol and used for steroid hormone synthesis. Cholesterol can be esterified by acyl-CoA:cholesterol transferase (ACAT), stored in lipid droplets, and accessed by activation of hormone-sensitive lipase (HSL) and by the so-called NPC proteins, which derive their name from their causative role in Niemann-Pick type C disease. ACTH stimulates HSL and inhibits ACAT, thus increasing the availability of free cholesterol for steroid hormone synthesis.

Most steroidogenic enzymes are members of the cytochrome P450 group of oxidases. 9 Cytochrome P450 is a generic term for a group of oxidative enzymes, all of which have about 500 amino acids and contain a single heme group. They are termed P450 (pigment 450) because all absorb light at 450 nm in their reduced states. It is sometimes stated that certain steroidogenic enzymes are “P450-dependent” enzymes. This is a misnomer, as it implies a generic P450 cofactor to a substrate-specific enzyme however, the P450 binds the steroidal substrate and achieves its catalysis on an active site associated with the heme group. Human beings have genes for 57 cytochrome P450 enzymes, of which 7 are targeted to mitochondria and 50 are targeted to the endoplasmic reticulum, especially in the liver, where they metabolize countless endogenous and exogenous toxins, drugs, xenobiotics, and environmental pollutants. Each P450 enzyme can metabolize multiple substrates, catalyzing a broad array of oxidations. This theme recurs with each adrenal P450 enzyme.

The hydroxysteroid dehydrogenases have molecular masses of about 35 to 45 kilodaltons, do not have heme groups, and require NAD+ or NADP+ as cofactors. Whereas most steroidogenic reactions catalyzed by P450 enzymes are due to the action of a single form of P450, each of the reactions catalyzed by hydroxysteroid dehydrogenases can be catalyzed by at least two, often very different, isozymes. Members of this family include the 3α- and 3β-hydroxysteroid dehydrogenases, the two 11β-hydroxysteroid dehydrogenases, and a series of 17β-hydroxysteroid dehydrogenases the 5α-reductases are unrelated to this family. Based on their structures, these enzymes fall into two groups: the short-chain dehydrogenase-reductase (SDR) family, characterized by a “Rossman fold,” and the aldo-keto reductase (AKR) family, characterized by a triosephosphate isomerase (TIM) barrel motif. 11 The SDR enzymes include 11β-HSDs 1 and 2, and 17β-HSDs 1, 2, 3, and 4 the AKR enzymes include 17β-HSD5, which is important in extra-glandular activation of androgenic precursors, and the 3α-hydroxysteroid dehydrogenases that participate in the so-called backdoor pathway of fetal androgen synthesis (discussed later). Based on their activities, it is physiologically more useful to classify them as dehydrogenases or reductases. The dehydrogenases use NAD+ as their cofactor to oxidize hydroxysteroids to ketosteroids, and the reductases mainly use NADPH to reduce ketosteroids to hydroxysteroids. Although these enzymes are typically bidirectional in vitro, they tend to function in only one direction in intact cells, with the direction determined by the cofactor(s) available. 11

Conversion of cholesterol to pregnenolone in mitochondria is the first, rate-limiting, and hormonally regulated step in the synthesis of all steroid hormones. 9 , 10 This involves three distinct chemical reactions, 20α-hydroxylation, 22-hydroxylation, and scission of the cholesterol side-chain to yield pregnenolone and isocaproic acid. Because 20-hydroxycholesterol, 22-hydroxycholesterol, and 20, 22-hydroxycholesterol could all be isolated from bovine adrenals in significant quantities, it was previously thought that three separate enzymes were involved. However, a single protein, termed P450scc (where SCC refers to the s ide c hain c leavage of cholesterol), encoded by a single gene ( CYP11A1 ), on chromosome 15 catalyzes all the steps between cholesterol and pregnenolone. These three reactions occur on a single active site that is in contact with the hydrophobic bilayer membrane. Deletion of the gene for P450scc in the rabbit or mouse eliminates all steroidogenesis, indicating that all steroidogenesis is initiated by this one enzyme.

P450scc functions as the terminal oxidase in a mitochondrial electron transport system. 12 Electrons from NADPH are accepted by a flavoprotein, termed adrenodoxin reductase, that is loosely associated with the inner mitochondrial membrane. Adrenodoxin reductase transfers the electrons to an iron/sulfur protein termed adrenodoxin, which is found in the mitochondrial matrix or loosely adherent to the inner mitochondrial membrane. Adrenodoxin then transfers the electrons to P450scc (Figure 13-4). Adrenodoxin reductase and adrenodoxin serve as generic electron transfer proteins for all mitochondrial P450s, and not just for those involved in steroidogenesis hence, these proteins are also termed ferredoxin reductase and ferredoxin . Adrenodoxin forms a 1:1 complex with adrenodoxin reductase, then dissociates, then subsequently reforms an analogous 1:1 complex with a mitochondrial P450 such as P450scc or P450c11, thus functioning as an indiscriminate diffusible electron shuttle mechanism. Adrenodoxin reductase is a membrane-bound mitochondrial flavoprotein that receives electrons from NADPH. The human genes for adrenodoxin reductase and adrenodoxin are expressed in all tissues, indicating they may have other roles. Human mutations in these genes have not been described.

ACTH regulates steroidogenic capacity (chronic regulation) by inducing the transcription of genes for steroidogenic enzymes, but acute regulation, where steroids are released within minutes of a stimulus, is at the level of cholesterol access to P450scc. 13 , 14 When either steroidogenic cells or intact rats are treated with inhibitors of protein synthesis such as cycloheximide, the acute steroidogenic response is eliminated, suggesting that a short-lived, cycloheximide-sensitive protein acts at the level of the mitochondrion as the specific trigger to the acute steroidogenic response. This factor was first identified as short-lived 30- and 37-kilodalton phosphoproteins that were rapidly synthesized when steroidogenic cells were stimulated with tropic hormones, then cloned from mouse Leydig MA-10 cells and named the steroidogenic acute regulatory protein, StAR. 13 , 14 The central role of StAR in steroidogenesis was proven by finding that mutations of StAR caused congenital lipoid adrenal hyperplasia. 15 , 16 Thus, StAR is the acute trigger that is required for the rapid flux of cholesterol from the outer to the inner mitochondrial membrane that is needed for the acute response of aldosterone to angiotensin II, of cortisol to ACTH, and of sex steroids to an LH pulse.

Some adrenal steroidogenesis is independent of StAR when nonsteroidogenic cells are transfected with StAR and the P450scc system, they convert cholesterol to pregnenolone at about 14% of the StAR-induced rate. 15 , 16 Furthermore, the placenta utilizes mitochondrial P450scc to initiate steroidogenesis but does not express StAR. The mechanism of StAR-independent steroidogenesis is unclear it may occur without a triggering protein, or some other protein may exert StAR-like activity to promote cholesterol flux, but without StAR’s rapid kinetics. The exact mechanism of StAR’s action is unclear, but it is established that StAR acts on the outer mitochondrial membrane, does not need to enter the mitochondria to be active, and undergoes conformational changes on the outer mitochondrial membrane that are required for StAR’s activity. 14 , 17 StAR functions as a component of a molecular machine termed a transduceosome on the outer mitochondrial membrane that consists of StAR, TSPO (the translocator protein formerly known as the peripheral benzodiazepine receptor), TSPO-associated protein 7 (PAP7, ACBD3 for acyl-CoA-binding-domain 3), the voltage-dependent anion channel (VDAC-1), and protein kinase A regulatory subunit 1α (PKAR1A). 18 The precise fashion in which these proteins interact and move cholesterol from the OMM to P450scc and the means by which cholesterol is loaded into the OMM remain unclear. It is possible that new disorders of steroidogenesis will be described involving these proteins, but their mutation would be expected to affect many other systems as well.

3β-hydroxysteroid dehydrogenase/Δ 5 →Δ 4 isomerase

Once pregnenolone is produced from cholesterol, it may undergo 17α-hydroxylation by P450c17 to yield 17-hydroxypregnenolone, or it may be converted to progesterone, the first biologically important steroid in the pathway. A single 42-kilodalton microsomal enzyme, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase (3βHSD), catalyzes both conversion of the hydroxyl group to a keto group on carbon 3 and the isomerization of the double bond from the B ring (Δ 5 steroids) to the A ring (Δ 4 steroids). 9 Thus, a single enzyme, 3βHSD, converts pregnenolone to progesterone, 17α-hydroxypregnenolone to 17α-hydroxyprogesterone, dehydroepiandrosterone (DHEA) to androstenedione, and androstenediol to testosterone, all with the same enzymologic efficiency (Km and Vmax). As is typical of hydroxysteroid dehydrogenases, there are two isozymes of 3βHSD, encoded by separate genes ( HSD3B1 and HSD3B2 ). 19 These isozymes share 93.5% amino acid sequence identity and are enzymatically very similar. The enzyme catalyzing 3βHSD activity in the adrenals and gonads is the type 2 enzyme, whereas the type 1 enzyme, encoded by a closely linked gene with identical intron/exon organization, catalyzes 3βHSD activity in placenta, breast, and “extraglandular” tissues. Ultrastructural data surprisingly shows that bovine 3βHSD can be found in both the endoplasmic reticulum and in mitochondria. It is not clear if this is also true for human 3βHSD or if this subcellular distribution differs in various types of steroidogenic cells, but this could be a novel point regulating the direction of steroidogenesis. 9

Pregnenolone and progesterone may undergo 17α-hydroxylation to 17α-hydroxypregnenolone and 17α-hydroxyprogesterone (17OHP), respectively. 17OHP may also undergo scission of the C17,20 carbon bond to yield dehydroepiandrosterone (DHEA), but very little 17OHP is converted to androstenedione because the human P450c17 enzyme catalyzes this reaction at only 3% of the rate for conversion of 17α-hydroxypregnenolone to DHEA. 20 These reactions are all mediated by a single enzyme, P450c17 (CYP17A1). This P450 is bound to smooth endoplasmic reticulum, where it accepts electrons from P450 oxidoreductase. As P450c17 has both 17α-hydroxylase activity and 17,20 lyase activity, it is the key branch point in steroid hormone synthesis. Neither activity of P450c17 is present in the adrenal zona glomerulosa, hence pregnenolone is converted to mineralocorticoids in the zona fasciculata, the 17α-hydroxylase activity is present but 17,20 lyase activity is not, hence pregnenolone is converted to the glucocorticoid cortisol in the zona reticularis, both activities are present, so that pregnenolone is converted to sex steroids (see Figure 13-3). 9

17α-Hydroxylase and 17,20 lyase were once thought to be separate enzymes. The adrenals of prepubertal children synthesize ample cortisol but virtually no sex steroids (i.e., have 17α-hydroxylase activity but not 17,20 lyase activity), until adrenarche initiates the production of adrenal androgens (i.e., turns on 17,20 lyase activity). Furthermore, patients had been described lacking 17,20 lyase activity but retaining normal 17α-hydroxylase activity. 21 However, studies of pig P450c17 showed that both 17α-hydroxylase and 17,20 lyase activities reside in a single protein, and cells transfected with a vector expressing P450c17 cDNA acquire both 17α-hydroxylase and 17,20 lyase activities. P450c17 is encoded by a single gene ( CYP17A1 ) on chromosome 10q24.3 that is structurally related to the genes for P450c21 (21-hydroxylase).

P450c17 (and P450c21) receive electrons from a membrane-bound flavoprotein, termed P450 oxidoreductase, which is a different protein from the mitochondrial flavoprotein, adrenodoxin reductase. 12 P450 oxidoreductase receives two electrons from NADPH and transfers them one at a time to the P450. Electron transfer for the lyase reaction is promoted by the action of cytochrome b 5 as an allosteric factor rather than as an alternate electron donor. 20 17,20 Lyase activity also requires the phosphorylation of serine residues on P450c17 by a cAMP-dependent protein kinase 21 (Figure 13-5). The availability of electrons determines whether P450c17 performs only 17α-hydroxylation or also performs 17,20 bond scission: increasing the ratio of P450 oxidoreductase or cytochrome b 5 to P450c17 in vitro or in vivo increases the ratio of 17,20 lyase activity to 17α-hydroxylase activity. Competition between P450c17 and P450c21 for available 17-hydroxyprogesterone (17OHP) does not appear to be important in determining whether 17OHP undergoes 21-hydroxylation or 17,20 bond scission. Thus, the regulation of 17,20 lyase activity, and consequently of DHEA production, depends on factors that facilitate the flow of electrons to P450c17: high concentrations of P450 oxidoreductase, the presence of cytochrome b 5 , and serine phosphorylation of P450c17. 21

After the synthesis of progesterone and 17-hydroxyprogesterone (17OHP), these steroids are hydroxylated at the 21 position to yield deoxycorticosterone (DOC) and 11-deoxycortisol, respectively 9 (see Figure 13-3). The nature of the 21 hydroxylating step has been of great clinical interest because disordered 21-hydroxylation causes more than 90% of all cases of congenital adrenal hyperplasia. The clinical symptoms associated with this common genetic disease are complex and devastating. 22 Decreased cortisol and aldosterone synthesis often lead to sodium loss, potassium retention, and hypotension, which will lead to cardiovascular collapse and death, usually within a month after birth if not treated appropriately. Decreased synthesis of cortisol in utero leads to overproduction of ACTH and consequent overstimulation of adrenal steroid synthesis as the 21-hydroxylase step is impaired, 17OHP accumulates because P450c17 converts only miniscule amounts of 17OHP to androstenedione. However, 17-hydroxypregnenolone also accumulates and is converted to DHEA and subsequently to androstenedione and testosterone, resulting in severe prenatal virilization of female fetuses. 22 Congenital adrenal hyperplasia (CAH) has been extensively studied clinically. Variations in the manifestations of the disease, especially the identification of patients without apparent defects in mineralocorticoid activity, suggested that there were two separate 21 hydroxylating enzymes that were differentially expressed in the zones of the adrenal specifically synthesizing aldosterone or cortisol. However, characterization of the P450c21 protein and gene cloning show there is only one 21-hydroxylase encoded by a single functional gene ( CYP21A2 ) on chromosome 6p21. 9 , 23 , 24 As this gene lies in the middle of the major histocompatibility locus, disorders of adrenal 21-hydroxylation are closely linked to specific HLA types.

Adrenal 21-hydroxylation is mediated by P450c21 found in smooth endoplasmic reticulum. P450c21 employs the same P450 oxidoreductase used by P450c17 to transport electrons from NADPH. 21-hydroxylase activity has also been described in a broad range of adult and fetal extra-adrenal tissues, 25 , 26 especially in the liver, but is not catalyzed by P450c21. 25 Hepatic 21-hydroxylation is mediated by several enzymes, notably CYP2C19 and CYP3A4, which are principally involved in drug metabolism these enzymes can 21-hydroxylate progesterone, but not 17OHP, and hence may contribute to the synthesis of mineralocorticoids but not glucocorticoids. 26 , 27

Two closely related enzymes, P450c11β and P450c11as, catalyze the final steps in the synthesis of both glucocorticoids and mineralocorticoids. 9 , 28 , 29 These two isozymes have 93% amino acid sequence identity and are encoded by tandemly duplicated genes ( CYP11B1 and CYP11B2 ) on chromosome 8q21-22. Like P450scc, the two forms of P450c11 are found on the inner mitochondrial membrane and use adrenodoxin and adrenodoxin reductase to receive electrons from NADPH. By far the more abundant of the two isozymes is P450c11β, which is the classic 11β-hydroxylase that converts 11-deoxycortisol to cortisol and 11-deoxycorticosterone to corticosterone. The less abundant isozyme, P450c11AS, is found only in the zona glomerulosa, where it has 11β-hydroxylase, 18-hydroxylase, and 18-methyl oxidase (aldosterone synthase) activities thus, P450c11AS is able to catalyze all the reactions needed to convert DOC to aldosterone.

Androstenedione is converted to testosterone, DHEA is converted to androstenediol, and estrone is converted to estradiol by the 17β-hydroxysteroid dehydrogenases (17βHSD HSD17B), sometimes also termed 17-oxidoreductase or 17-ketosteroid reductase. The terminologies for these enzymes vary, depending on the direction of the reaction being considered. 9 , 30󈞌 There is confusion in the literature about the 17βHSDs because (1) there are several different 17βHSDs (2) some are preferential oxidases whereas others are preferential reductases (3) they differ in their substrate preference and sites of expression (4) there is inconsistent nomenclature, especially with the rodent enzymes and (5) some proteins termed 17βHSD actually have very little 17βHSD activity and are principally involved in other reactions.

Type 1 17βHSD (17βHSD1), also known as estrogenic 17βHSD, is a 34-kilodalton cytosolic reductive SDR enzyme first isolated and cloned from the placenta, where it produces estriol, and is expressed in ovarian granulosa cells, where it produces estradiol. 9 , 30󈞌 17βHSD1 uses NADPH as its cofactor to catalyze reductase activity. It acts as a dimer and only accepts steroid substrates with an aromatic A ring, so that its activity is confined to activating estrogens. The three-dimensional structure of human 17βHSD1 has been determined by x-ray crystallography. No genetic deficiency syndrome for 17βHSD1 has been described.

17βHSD2 is a microsomal oxidase that uses NAD+ to inactivate both estradiol to estrone and testosterone to Δ 4 androstenedione. 17βHSD2 is found in the placenta, liver, small intestine, prostate, secretory endometrium, and ovary. In contrast to 17βHSD1, which is found in placental syncytiotrophoblast cells, 17βHSD2 is expressed in endothelial cells of placental intravillous vessels, consistent with its apparent role in defending the fetal circulation from transplacental passage of maternal estradiol or testosterone. 9 , 30󈞌 No deficiency state for 17βHSD2 has been reported.

17βHSD5, originally cloned as a 3α-hydroxysteroid dehydrogenase, is an AKR enzyme (in contrast to 17βHSD types 1-4, which are SDR enzymes) termed AKR1C3 that catalyzes the reduction of Δ 4 androstenedione to testosterone. 9 , 33 The 17βHSD activity of 17βHSD5 is quite labile in vitro, and this enzyme catalyzes different activities under different conditions, which has led to confusion in its role in steroidogenesis. 33 The adrenal zona reticularis expresses this enzyme at low levels, accounting for the small amount of testosterone produced by the adrenal. 34

Steroid sulfates may be synthesized directly from cholesterol sulfate or may be formed by sulfation of steroids by cytosolic sulfotransferase (SULT) enzymes. 35 , 36 At least 44 distinct isoforms of these enzymes have been identified, belonging to five families of SULT genes many of these genes yield alternately spliced products accounting for the large number of enzymes. The SULT enzymes that sulfonate steroids include SULT1E (estrogens), SULT2A1 (nonaromatic steroids), and SULT2B1 (sterols). SULT2A1 is the principal sulfotransferase expressed in the adrenal, where it sulfates the 3β hydroxyl group of Δ 5 steroids (pregnenolone, 17OH-pregnenolone, DHEA, androsterone) but not of cholesterol. SULT2B1a will also sulfonate pregnenolone but not cholesterol, whereas cholesterol is the principal substrate for SULT2B1b in the skin, liver, and elsewhere. It is not clear whether most steroid sulfates are simply inactivated forms of steroid or if they serve specific hormonal roles. Knockout of the mouse SULT1E1 gene is associated with elevated estrogen levels, increased expression of tissue factor in the placenta, and increased platelet activation, leading to placental thrombi and fetal loss that could be ameliorated by anticoagulant therapy. Mutations ablating the function of human SULT enzymes have not been described, but single nucleotide polymorphisms that alter the amino acid sequences and catalytic activity affecting drug activity are well described. African Americans have a high rate of polymorphisms in SULT2A1 apparently influencing plasma ratios of DHEA:DHEAS, which may correlate with risk of prostatic and other cancers.

To catalyze sulfation, SULT enzymes must receive sulfate in the form of 3’-phosphoadenosine-5’-phosphosulfate (PAPS). The production of PAPS requires PAPS synthase (PAPSS), which first converts ATP and sulfate (SO 4 ) to adenosine phosphosulfate (APS), and then uses phosphate from another ATP molecule to convert APS to PAPS 36 . There are two human PAPSS genes: PAPSS1 is expressed ubiquitously, and PAPSS2 is abundantly expressed in adrenal and liver, where DHEA is sulfated 36 . PAPSS2 deficiency prevents DHEA sulfation so that the adrenal produces more non-sulfated DHEA than normal this DHEA is converted to excess androgens. Compound heterozygous PAPSS2 deficiency was reported in a 6-year-old girl with premature pubarche and advanced bone age by age 13 she had acne, hirsutism, and secondary amenorrhea 37 . Her serum concentrations of DHEA were high, DHEAS was very low, and androstendione, testosterone, and DHT were increased. She also had short stature and abnormal bone development, consistent with a role for PAPSS2 in cartilage and bone formation complete PAPSS2 deficiency causes spondyloepimetaphyseal dysplasia.

Estrogens are produced by the aromatization of androgens, including adrenal androgens, by a complex series of reactions catalyzed by a single microsomal aromatase, P450aro. 38 , 39 This typical cytochrome P450 is encoded by a single gene ( CYP19A1 ) on chromosome 15q21.1. This gene uses several different promoter sequences, transcriptional start sites, and alternatively chosen first exons to encode aromatase mRNA in different tissues under different hormonal regulation. Aromatase expression in extraglandular tissues, especially adipose tissue, can convert adrenal androgens to estrogens. Aromatase in the epiphyses of growing bone converts testosterone to estradiol. The tall stature, delayed epiphyseal maturation, and osteopenia of males with aromatase deficiency, and their rapid reversal with estrogen replacement indicate that estrogen, not androgen, is responsible for epiphyseal maturation in males. Although it has traditionally been thought that aromatase activity is needed for embryonic and fetal development, infants and adults with genetic disorders in this enzyme have been described, showing that fetoplacental estrogen is not needed for normal fetal development. 39

Testosterone is converted to the more potent androgen, dihydrotestosterone, by 5α-reductase, an enzyme found in testosterone’s target tissues. There are two distinct forms of 5α-reductase. The type 1 enzyme, found in the scalp and other peripheral tissues, is encoded by a gene ( SRD5A1 ) on chromosome 5 the type 2 enzyme, the predominant form found in male reproductive tissues, is encoded by a structurally related gene ( SRD5A2 ) on chromosome 2p23. 40 The syndrome of 5α-reductase deficiency, a disorder of male sexual differentiation, is due to a wide variety of mutations in the gene encoding the type 2 enzyme. 41 The type 1 and 2 genes show an unusual pattern of developmental regulation of expression. The type 1 gene is not expressed in the fetus, then is expressed briefly in the skin of the newborn, and then remains unexpressed until its activity and protein are again found after puberty. The type 2 gene is expressed in fetal genital skin, in the normal prostate, and in prostatic hyperplasia and adenocarcinoma. Thus, the type 1 enzyme may be responsible for the pubertal virilization seen in patients with classic 5α-reductase deficiency, and the type 2 enzyme may be involved in male pattern baldness. 40 , 41

Although certain steroids are typically categorized as glucocorticoids or mineralocorticoids, the “mineralocorticoid” (glucocorticoid type 2) receptor has equal affinity for both aldosterone and cortisol. Nevertheless, cortisol does not act as a mineralocorticoid in vivo, even though cortisol concentrations can exceed aldosterone concentrations by 100- to 1000-fold, because mineralocorticoid responsive tissues (such as the kidney) convert cortisol to cortisone, a metabolically inactive steroid. The interconversion of cortisol and cortisone is mediated by two isozymes of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase (11βHSD, HSD11B), each of which can catalyze both oxidase and reductase activity, depending on the cofactor available (NADP+ or NADPH). 42-45 The ratio of NADP+ to NADPH is regulated by hexose-6-phosphate dehydrogenase (H6PDH). 46 The type 1 enzyme (11βHSD1 HSD11B1) is expressed mainly in glucocorticoid-responsive tissues such as the liver, testis, lung, and proximal convoluted tubule. 11βHSD1 can catalyze both the oxidation of cortisol to cortisone using NADP+ as its cofactor (K m 1.6 μM), or the reduction of cortisone to cortisol using NADPH as its cofactor (K m 0.14 μM) the reaction catalyzed depends on which cofactor is available, but the enzyme can only function with high (micromolar) concentrations of steroid. 11βHSD2 (HSD11B2) catalyzes only the oxidation of cortisol to cortisone using NADH and can function with low (nanomolar) concentrations of steroid (K m 10 to 100 nM). 11βHSD2 is expressed in mineralocorticoid-responsive tissues and thus serves to “defend” the mineralocorticoid receptor by inactivating cortisol to cortisone, so that only “true” mineralocorticoids, such as aldosterone or deoxycorticosterone, can exert a mineralocorticoid effect. Thus, 11βHSD2 prevents cortisol from overwhelming renal mineralocorticoid receptors, and in the placenta and other fetal tissues 11βHSD2 also inactivates cortisol. The placenta also has abundant NADP+ favoring the oxidative action of 11βHSD1, so that in placenta both enzymes protect the fetus from high maternal concentrations of cortisol, but not from maternally administered betamethasone or dexamethasone. 11βHSD1 is located on the luminal side of the endoplasmic reticulum, and hence is not in contact with the cytoplasm. In this unusual cellular location, 11βHSD1 receives NADPH provided by H6PDH. 44 This links 11βHSD1 to the pentose monophosphate shunt, providing a direct paracrine link between local glucocorticoid production and energy storage as fat. 43󈞙

The 3α-hydroxysteroid dehydrogenases (3αHSDs) are not familiar to most endocrinologists, but they are clinically important because of the discovery of the so-called backdoor pathway of steroidogenesis. 47 This remarkable pathway (Figure 13-6), first discovered as the mechanism by which the male marsupial fetal testis makes androgens, 47 , 48 plays a central role in human male sexual differentiation. 49 In this pathway 17OHP is converted to dihydrotestosterone without going through DHEA, androstenedione, or testosterone, and hence it provides a mechanism for 17OHP to contribute to the virilization of female fetuses with 21-hydroxylase deficiency. 22 , 50 There are four 3αHSD enzymes, sometimes termed types 1 through 4 but more properly termed AKR1C4-1 31 the numbering of the 3αHSD nomenclature is reversed in the AKR1C nomenclature, which is confusing and most unfortunate. These enzymes are structurally very similar, are encoded by a gene cluster on chromosome 10p14-15, and catalyze a wide array of steroidal conversions and other reactions. 9 The backdoor pathway is characterized by both reductive and oxidative 3αHSD activities the reductive activity can apparently be catalyzed by either AKR1C2 or AKR1C4. 49 The nature of the oxidative activity remains uncertain, but may be catalyzed by retinol dehydrogenase (RoDH). 9 AKR1C3, which converts androstenedione to testosterone in the adrenal, is also known as 17βHSD5. Further studies of the role of the backdoor pathway will be central to pediatric endocrinology.

Adrenocortical steroidogenesis begins early in embryonic life, around 7 weeks after fertilization. Steroidogenic enzymes are immunocytochemically detected principally in the fetal zone at 50 to 52 days postconception, and by 8 weeks postconception the adrenal contains cortisol and responds to ACTH in primary culture systems. 51 This cortisol synthesis is under the regulation of pituitary ACTH and involves transient expression of adrenal 3βHSD2 following the 9th week postconception, expression of 3βHSD2 and synthesis of cortisol wane 3βHSD2 is barely detectable at 10 to 11 weeks and is absent at 14 weeks. At the same time, the fetal adrenal also produces 17βHSD5, 51 which can convert androstenedione to testosterone. Thus, the fetal adrenal makes cortisol at the same time during gestation that fetal testicular testosterone is virilizing the genitalia of the normal male fetus. This fetal adrenal cortisol apparently suppresses ACTH, which otherwise would drive adrenal testosterone synthesis via 17βHSD5.

Fetuses affected with genetic lesions in adrenal steroidogenesis can produce sufficient adrenal androgen to virilize a female fetus to a nearly male appearance, and this masculinization of the genitalia is complete by the 12th week of gestation. The definitive zone of the fetal adrenal produces steroid hormones according to the pathways in Figure 13-3. By contrast, the large fetal zone of the adrenal is relatively deficient in 3βHSD2 activity after 12 weeks. The fetal adrenal has relatively abundant 17,20 lyase activity of P450c17 low 3βHSD and high 17,20 lyase activity account for the abundant production of dehydroepiandrosterone (DHEA) and its sulfate (DHEAS) by the fetal adrenal, which are converted to estrogens by the placenta (Figure 13-7). The fetal adrenal also has considerable sulfotransferase activity but little steroid sulfatase activity, also favoring conversion of DHEA to DHEAS. The resulting DHEAS cannot be a substrate for adrenal 3βHSD2 instead, it is secreted, 16α-hydroxylated in the fetal liver, and then acted on by placental 3βHSD1, 17βHSD1, and P450aro to produce estriol, or the substrates can bypass the liver to yield estrone and estradiol. Placental estrogens inhibit adrenal 3βHSD activity, providing a feedback system to promote production of DHEAS. Fetal adrenal steroids account for 50% of the estrone and estradiol and 90% of the estriol in the maternal circulation.

Although the fetoplacental unit produces huge amounts of DHEA, DHEAS, and estriol, as well as other steroids, they do not appear to serve an essential role. 52 Successful pregnancy is wholly dependent on placental synthesis of progesterone, which suppresses uterine contractility and prevents spontaneous abortion however, fetuses with genetic disorders of adrenal and gonadal steroidogenesis develop normally, reach term gestation, and undergo normal parturition and delivery. Mineralocorticoid production is only required postnatally, estrogens are not required, and androgens are only needed for male sexual differentiation. It appears that human fetal glucocorticoids are needed at about 8 to 12 weeks, 51 but it is not clear that they are needed thereafter if they are, the small amount of maternal cortisol that escapes placental inactivation suffices. A single newborn has been described with profound glucocorticoid resistance who was homozygous for a frameshift mutation at codon 772 in the glucocorticoid-binding domain of the glucocorticoid receptor. 53 Although the infant had severe hypoglycemia and hypertension postnatally, pulmonary and other aspects of fetal development were normal, suggesting that glucocorticoid action is not required for normal human fetal development.


CONCLUSION

A clearer understanding of the link between spatial and/or temporal habitat heterogeneity and mtDNA variation will ultimately result in a broader and more precise understanding of the frequency of specific mtDNA haplotypes in natural populations. This has important implications for (1) adaptation to climate and the environment, especially in the light of climate change, (2) understanding the frequency of specific mutations in populations, (3) predicting the consequences of transferring individuals between geographic localities for pest and biological control and (4) reconstructing the historical movement of species.

Current evidence suggests that the frequency of mtDNA types in natural populations may be influenced by diet. Further, given that dietary macronutrients may change between seasons and life-history stages, diet-induced balancing selection may be a possible mechanism whereby the frequency of haplotypes may be maintained at intermediate frequency in populations. Mechanistically, this may result from differential provisioning of the ETS by macronutrients combined with retrograde signalling to the nucleus to indicate the metabolic status of the mitochondrion.

Future research in this area will need to integrate cellular and organismal approaches to examine mitochondrial functions. Ideally, studies of life-history trade-offs will need to consider and account for not only the rate and efficiency of energy metabolism but also for mitochondrial signalling. The amount of ATP generated per molecule of oxygen consumed can vary significantly between daily feeding and fasting cycles both among and within different tissues of the same individual. As a consequence, it will be necessary to combine subcellular, tissue and whole-organism measurements of metabolism to provide a more robust framework for understanding how the influence of specific mtDNA mutations will influence organismal fecundity, particularly in stressful environmental conditions. For example, a high ADP/O ratio does not necessarily result in high ATP production since this ratio can also be offset by a decrease in oxygen consumption rate [19]) or is it the case that individuals with a relatively low ADP/O ratio are necessarily producing less ATP than those with a higher ADP/O, since this will depend on the rate of work of their mitochondria. Therefore, measuring multiple levels of energetic processes may give a better insight into the energy metabolism, since the rate of ATP generation is dependent on both the rate of oxygen consumption and the efficiency with which that consumed oxygen is used to make ATP.


Glossaire

ROS, reactive oxygen species ECs, endothelial cells VEGF, vascular endothelial growth factor FAs, fatty acids AA, amino acid PFKFB3, phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphate CPT1a, carnitine palmitoyltransferase 1a GLS1, glutaminase 1 FGF, fibroblast growth factor ECM, extracellular matrix PAH, pulmonary artery hypertension O 2 • - , superoxide anion H2O2, hydrogen peroxide • OH, hydroxyl radical NOX, NADPH oxidase AMPK, AMP-activated protein kinase PGC-1α, PPAR gamma co-activator 1 alpha HIF-1α, hypoxia-inducible factor 1-alpha eNOS, endothelial nitric oxide synthase FOXO1, Forkhead box protein O1 CaMKKβ, Ca 2+ /calmodulin-dependent protein kinase kinase-β mTOR, mammalian target of rapamycin AGEs, advanced glycation end product GSH, glutathione UDP-GlcNAc, uridine diphosphate N-acetylglucosamine HBP, hexosamine biosynthetic pathway GFAT, glutamine fructose-6-phosphate aminotransferase PGC-1α, peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α PKC, protein kinase C PHDs, hydroxylated by prolyl-4-hydroxylates GLUT, glucose transporter PMA, phorbol myristic acid FMN, flavin mononucleotide Fe–S, iron–sulfur Qo, quinol-oxidizing site LDs, lipid droplets TNTs, tunneling nanotubes SAM, S-adenosylmethionine Dll4, delta-like ligand 4 HSL, hormone sensitive lipase PKA, protein kinase A TCA cycle, tricarboxylic acid cycle UMP, uridine monophosphate dNTP, deoxyribonucleotide forms GMPS, guanosine monophosphate synthetase FAO, fatty acid oxidation GO, glucose oxidation RONS, reactive oxygen nitrogen species ONOO − ., peroxynitrite HDACs, histone deacetylases Mef2A, myocyte enhancer factor Nrf2, nuclear factor erythroid 2-related factor 2.

Keywords: reactive oxygen species (ROS), endothelial cell metabolism, angiogenesis, mitochondria, nictonamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase, oxidative phosphorylation, glycolysis, fatty acid oxidation

Citation: Alhayaza R, Haque E, Karbasiafshar C, Sellke FW and Abid MR (2020) The Relationship Between Reactive Oxygen Species and Endothelial Cell Metabolism. Devant. Chem. 8:592688. doi: 10.3389/fchem.2020.592688

Received: 07 August 2020 Accepted: 12 October 2020
Published: 26 November 2020.

Alfonso Blázquez-Castro, Autonomous University of Madrid, Spain

Juan Stockert, University of Buenos Aires, Argentina
Cristina Espinosa, University of Pittsburgh, United States

Copyright © 2020 Alhayaza, Haque, Karbasiafshar, Sellke and Abid. Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous les termes de la Creative Commons Attribution License (CC BY). L'utilisation, la distribution ou la reproduction dans d'autres forums est autorisée, à condition que le ou les auteurs originaux et le ou les titulaires des droits d'auteur soient crédités et que la publication originale dans cette revue soit citée, conformément aux pratiques académiques acceptées. Aucune utilisation, distribution ou reproduction non conforme à ces conditions n'est autorisée.


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