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Pour définir la résistance totale de la circulation sanguine systémique


Certains systèmes sont en parallèle. Par exemple, la résistance des poumons $R_{ ext{lungs}}$. Supposons ici pour simplifier que ces systèmes parallèles peuvent être manipulés linéairement. Nous considérons également uniquement la résistance vasculaire totale à des fins de simplification. Nous n'avons donc plus que des systèmes en série à l'étude.

Système linéaire pour la résistance vasculaire systémique

Formule pour la résistance totale comme définition mécanique en supposant des connexions linéaires entre ces systèmes :

$$R_{ ext{total}}=R_A+R_a+R_c+R_V+R_v$$

où des résistances appropriées sont

  • $R_c$ capillaires,
  • $R_a$ artérioles,
  • $R_A$ Petite artère,
  • $R_v$ veinules et
  • veine $R_V$.

Système non linéaire pour la résistance vasculaire systémique

De nombreux facteurs interviennent dans ces lieux :

  • perméabilité
  • vasoconstriction
  • facteurs de croissance (FGF) pour le renouvellement de la paroi vasculaire
  • différents canaux (activés, désactivés - principalement des canaux potassiques)

où je saute la considération de la vasoconstriction, des facteurs de croissance et des différents canaux.

La perméabilité est celle qui s'applique à tous les types de navires. Un changement de perméabilité d'un endroit ne signifie pas un changement linéaire de perméabilité dans un autre. Une modification de la perméabilité des petites artérioles n'entraîne pas une modification similaire des artères ou des veinules.

Le récipient est perméable au gaz et au liquide. Considérons seulement ces composants. Je veux inclure ces faits dans la définition car, dans les situations pathologiques, différents états d'inflammation par exemple peuvent s'appliquer à un vaisseau. Appelons la perméabilité totale $S$ qui dépend des composants gaz et liquide, d'abord du composant liquide (donc intégrale interne).

Je pourrais vous donner la formule non linéaire de la résistance totale, mais je pense qu'elle passe le plus sur les compétences ici. Appelons la résistance non linéaire dépendante de la perméabilité du vaisseau, $W(x,y)(t,f)$ dans le temps et l'espace. Ne considérez donc que la composante non linéaire de la formule de perméabilité après paramétrisation, c'est-à-dire la perméabilité, appelons-la $T$, qui dépend des changements des composantes eau (w) et gaz (g) sur une intégrale de chemin. Le trajet couvre tous les composants du système vasculaire qui sont en série. Donc résistance totale définie de manière non linéaire

$$W(x,y)(t,f) = int_{gamma} T(u) frac{1}{u} int_{tu/2}^{t+u/2} T(w ) , S(x,y)(t,f) dw , du$$

où l'intégrale interne correspond à la composante eau tandis que l'intégrale externe correspond à la composante gazeuse. Il n'y a de moyenne dans l'intégrale interne que lorsque la largeur de la fenêtre est $u$. Cependant, nous ne faisons aucun fenêtrage ici, juste à cause de cette moyenne, nous ne perdons donc aucune donnée et pouvons gérer la résistance totale comme un seul processus.

Notez que le changement de $T(u)$ conduit à un changement de $T(w)$ de manière non linéaire. Je saute la définition non linéaire de $S(x,y)(t,f)$ qui représente l'énergie dans le temps dans chaque cas - vous pouvez le considérer comme la quantité de perméabilité dans chaque position du vaisseau. En fait, j'ai également sauté les définitions explicites des composants eau et gaz.

Je n'ai trouvé aucun travail effectué sur le développement non linéaire de la résistance. Je pense que cela est nécessaire pour définir explicitement l'inflammation.

Comment pouvez-vous mieux décrire la résistance totale comme une opération non linéaire ?


Circulation pulmonaire et circulation systémique : les voies et la fonction du flux sanguin

Le sang doit toujours circuler pour maintenir la vie. Il transporte l'oxygène de l'air que nous respirons vers les cellules de tout le corps. Le pompage du cœur entraîne ce flux sanguin dans les artères, les capillaires et les veines. Un ensemble de vaisseaux sanguins fait circuler le sang dans les poumons pour les échanges gazeux. Les autres vaisseaux alimentent le reste du corps. Lisez la suite pour en savoir plus sur ces fonctions cruciales du système circulatoire.


Mécanisme

De multiples mécanismes régulent et contribuent à la résistance vasculaire pulmonaire. Les catégories larges incluent la pression vasculaire pulmonaire, le volume pulmonaire, la gravité, la tonicité des muscles lisses et l'hypoxie alvéolaire.[4]

Pression intravasculaire pulmonaire

Au fur et à mesure que l'entrée cardiaque augmente, par exemple, pendant l'exercice, la circulation pulmonaire doit s'adapter pour s'adapter à ce flux vers l'avant accru. Par conséquent, la pression intravasculaire pulmonaire et la résistance vasculaire pulmonaire sont inversement liées. Des expériences ont montré que l'augmentation de la pression artérielle pulmonaire tout en maintenant la pression auriculaire gauche constante entraîne une diminution de la résistance vasculaire pulmonaire. Cette diminution se produit via deux mécanismes : le recrutement capillaire et la distension capillaire.

Le premier mécanisme qui se produit est le recrutement capillaire. Au départ, certains des capillaires pulmonaires sont partiellement ou entièrement fermés et ne permettent aucun flux sanguin. Le recrutement capillaire est l'ouverture de ces capillaires fermés lors d'états d'augmentation du flux sanguin. La distribution du flux sur une plus grande surface transversale réduit la résistance vasculaire globale. Le recrutement se produit généralement dans la zone 1 du poumon (apex), où les pressions capillaires sont les plus faibles.

La distension capillaire est le deuxième mécanisme et implique l'élargissement des capillaires pour s'adapter à l'augmentation du flux sanguin. Les vaisseaux ovulaires deviennent plus circulaires, ce qui est le mécanisme prédominant pour maintenir une faible PVR à des pressions artérielles pulmonaires plus élevées.[1]

Les pressions et les volumes alvéolaires influencent grandement la résistance vasculaire pulmonaire. L'effet du volume pulmonaire dépend du type de vaisseau. Des vaisseaux extra-alvéolaires traversent le parenchyme pulmonaire. Ces vaisseaux ont des muscles lisses et des tissus élastiques, ce qui réduit intrinsèquement la circonférence des vaisseaux en contrecarrant la distension. Au fur et à mesure que le poumon se dilate, le diamètre de ces vaisseaux augmente par traction radiale des parois des vaisseaux. Par conséquent, la résistance vasculaire est faible à de grands volumes pulmonaires. Lors d'un collapsus pulmonaire, il y a une résistance accrue à travers les vaisseaux en raison de l'action sans opposition de l'élasticité des vaisseaux. La pression d'ouverture critique représente la pression d'air nécessaire pour permettre au sang de circuler dans les capillaires extra-alvéolaires. Ce concept est applicable lors de la modélisation de la résistance vasculaire dans un poumon effondré.

Les capillaires alvéolaires comprennent les capillaires et les vaisseaux dans le coin des parois alvéolaires. Le déterminant de la quantité de distension dans ces vaisseaux est leur pression transmurale (Figure 3).

La pression alvéolaire est la plus élevée dans la zone 1 (près des sommets) et la plus faible dans la zone 3 (près des bases). Lors de l'inspiration, la pression alvéolaire augmente, ce qui comprime les capillaires alvéolaires environnants. Même avec l'augmentation du retour cardiaque droit associé à l'inspiration, l'étirement et l'amincissement des parois alvéolaires réduisent le calibre capillaire et conduisent finalement à une augmentation de la PVR à des volumes pulmonaires importants. La PVR est la plus élevée à la capacité pulmonaire totale (TLC), élevée au volume résiduel (VR) et la plus faible à la capacité résiduelle fonctionnelle (FRC) (Figure 4).[5]

La figure 5 illustre les différentes zones du poumon. La PVR est la plus élevée dans la zone 1 car la pression alvéolaire élevée augmente la pression transmurale vers l'intérieur sur le capillaire alvéolaire. Le capillaire devient pliable et la résistance augmente. La PVR est la plus basse dans la zone 3, où la pression artérielle est supérieure à la pression alvéolaire, provoquant une augmentation de la pression transmurale vers l'extérieur et une augmentation du calibre du vaisseau.[6]

L'hypoxie dans les alvéoles induit une vasoconstriction dans le système vasculaire pulmonaire. Ce mécanisme homéostatique permet aux poumons de diriger le sang vers des segments pulmonaires plus oxygénés, permettant ainsi une meilleure adaptation ventilation/perfusion, ce qui améliore à son tour l'apport d'oxygène dans tout le corps. Ce mécanisme devient extrêmement important lorsque les poumons sont exposés à des processus perturbateurs, tels que la consolidation (par exemple, pneumonie) ou le blocage dans le système vasculaire (par exemple, embolie pulmonaire), permettant ainsi une compensation appropriée. La théorie est que cette réponse commence à le niveau moléculaire auquel un capteur mitochondrial utilise des réactions de couplage redox pour modifier l'élasticité des cellules musculaires lisses de l'artère pulmonaire (PASMC). Les réactions redox conduisent à la dépolarisation des PASMC via l'activation des canaux calciques voltage-dépendants et l'inhibition des canaux potassiques, ce qui conduit à une diminution de l'élasticité dans les artérioles des segments pulmonaires hypoxiques. De plus, s'il y a une hypoxie prolongée, des voies alternatives peuvent être activées (p. ex., rho kinase) et la libération de chimiokines (p. du système vasculaire.[7]

Tonicité musculaire lisse

Généralement, la circulation pulmonaire a un faible tonus vasculaire, ce qui est dû au fait que les vaisseaux pulmonaires ont proportionnellement moins de muscle lisse que les vaisseaux de diamètre similaire dans d'autres organes. Par rapport aux vaisseaux systémiques, le tissu musculaire lisse des vaisseaux pulmonaires est distribué de manière moins uniforme dans la tunique intima. Les veines pulmonaires sont également plus souples que les artères systémiques en raison du manque de tissu autour des petits vaisseaux, de la réduction des fibres d'élastine et de collagène et de la teneur réduite en muscles lisses. Un phénomène qui est démontré par le gradient de pression observé entre les ventricules droit et gauche.[2][8]

Les artères pulmonaires sont à la fois élastiques et musculaires. Ces artères contiennent du muscle lisse à l'intérieur de la tunique média qui est entourée de lames élastiques internes et externes. Ceux-ci comprennent le tronc de l'artère pulmonaire, les branches principales et les vaisseaux extra-alvéolaires. Les artères péribronchiques plus grosses sont plus musclées (Ϣmm). Les artères péribronchiques se situent dans les lobules pulmonaires. Ces artères extra-alvéolaires contrôlent la PVR via un contrôle neural, humoral ou gazeux. Au fur et à mesure que les vaisseaux deviennent plus petits, la teneur en muscle lisse diminue. Le muscle lisse prend une forme en spirale et devient les artérioles pulmonaires qui alimentent les alvéoles et les canaux alvéolaires. Si le muscle lisse dépasse 5% du diamètre externe, il est considéré comme pathologique.

Les artères pulmonaires ont plus de muscle lisse que les veines et représentent les principaux sites de constriction par les médiateurs vasoactifs. Les capillaires sont dépourvus de contrôle vasomoteur. Les facteurs qui provoquent une augmentation du tonus et ainsi une augmentation de la PVR comprennent la sérotonine, l'épinéphrine, la noradrénaline, l'histamine, l'ATP, l'adénosine, la neurokinine A, l'endothéline, l'angiotensine, la thromboxane A/Prostaglandines/Leucotriènes (LTB). La plupart de ces facteurs agissent par une voie couplée aux protéines G, qui active la contraction de la myosine. Sur le plan neuronal, la constriction pulmonaire est sous la médiation du système nerveux sympathique par la stimulation des récepteurs adrénergiques a1.[9]

Les facteurs qui diminuent la tonicité des muscles lisses et diminuent la PVR comprennent l'acétylcholine et l'isoprotérénol, la prostacycline (PGI), la bradykinine, la vasopressine, l'ANP, la substance P, le VIP, l'histamine (pendant la réponse à l'adrénaline). La plupart des facteurs agissent par l'activation de l'adénosine cyclique 3’,5’ monophosphate (AMPc). L'AMPc déphosphoryle la myosine et réduit les niveaux de calcium, provoquant une relaxation des muscles lisses. Les cellules endothéliales pulmonaires provoquent une relaxation par la production d'oxyde nitrique (NO). Le NO diffuse à travers les cellules musculaires lisses, active la guanosine cyclique 3&# x02019, 5&# x02019 monophosphate (cGMP), qui provoque la relaxation des muscles lisses par la déphosphorylation de la myosine. De plus, le stimulus du système nerveux parasympathique via le nerf vague sur les récepteurs muscariniques M dans le système vasculaire entraîne une vasodilatation dépendante du NO.[9]


Conception du système cardiovasculaire

Un flux sanguin rapide dans une direction est appelé flux en vrac. Ceci est produit par l'action de pompage du cœur. La ramification élevée des vaisseaux sanguins assure la proximité de toutes les cellules avec certains capillaires. Les nutriments et les produits finaux métaboliques se déplacent entre le sang capillaire et le liquide interstitiel par diffusion.

Le cœur est divisé longitudinalement en 2 moitiés : gauche et droite, et chaque moitié contient deux chambres : l'oreillette supérieure et le ventricule inférieur. L'oreillette de chaque côté est connectée au ventricule de ce côté mais il n'y a pas de connexion entre les deux oreillettes ou les deux ventricules. Le sang est pompé hors du cœur à travers un ensemble de vaisseaux et retourne au cœur via un autre ensemble. Les vaisseaux transportant le sang hors du cœur sont appelés artères tandis que ceux qui portent le sang vers le cœur sont appelés veines.

Circulation pulmonaire (à travers les poumons pour l'oxygénation) Circulation systémique (aux extrémités et au dos)

Pression, débit et résistance

Le sang circule d'une région de haute à une région de basse pression et le débit sanguin (F) est donné

Le cœur est un muscle enfermé dans un sac appelé le péricarde. Les parois du cœur sont composées de cellules musculaires cardiaques appelées myocarde. Une fine couche de cellules appelées cellules endothéliales tapisse la surface interne. Situées entre l'oreillette et le ventricule de chaque côté se trouvent les valves auriculo-ventriculaires (AV). La valve AV droite est appelée valve tricuspide et la valve AV gauche est appelée valve mitrale. La valve à l'ouverture du ventricule droit dans l'artère pulmonaire est appelée valve pulmonaire. La valve où le ventricule gauche pénètre dans l'aorte est appelée valve aortique et ces deux valves sont également appelées valves semi-lunaires. Ces valves ne permettront au sang de circuler que dans une seule direction et leur ouverture et leur fermeture sont un processus passif résultant des différences de pression à travers les valves.

Muscle cardiaque

Les cellules musculaires cardiaques sont striées. Les desmosomes et les jonctions communicantes au niveau des structures appelées disques intercalés rejoignent les cellules adjacentes. Certaines cellules ne fonctionnent pas en contraction, mais elles forment le système conducteur qui initie le rythme cardiaque et le diffuse dans tout le cœur. Ces cellules musculaires sont évidemment vitales et elles sont innervées par un riche apport de fibres sympathiques qui libèrent de la norépinéphrine et fibres parasympathiques qui libèrent de l'acétylcholine. L'apport sanguin aux cellules du muscle cardiaque est fourni et drainé par les artères coronaires et les veines coronaires, respectivement. Le sang qui est pompé à travers les chambres n'échange pas de substances avec les cellules du muscle cardiaque.

Coordination des battements cardiaques

La séquence d'excitation. Un groupe de cellules nerveuses appelées nœud sino-auriculaire (SA) dans l'oreillette droite se dépolarise en premier. Le taux de décharge du nœud SA détermine la fréquence cardiaque. La dépolarisation s'étend rapidement à l'oreillette gauche et les deux oreillettes se contractent simultanément. Le potentiel d'action se propage ensuite aux ventricules après un petit délai à travers le nœud auriculo-ventriculaire (AV) situé à la base de l'oreillette droite. Le retard du potentiel d'action permet d'achever la contraction auriculaire avant que le ventricule ne se contracte. Le potentiel se propage alors aux ventricules via le faisceau de His (faisceau auriculo-ventriculaire) et les fibres de Purkinje et les deux ventricules se contractent simultanément. La capacité du nœud SA à une auto-excitation spontanée et rythmique est le résultat d'une dépolarisation progressive (le potentiel du stimulateur cardiaque) des cellules. La dépolarisation, à son tour, se produit lorsque les canaux Na+ s'ouvrent à nouveau pendant la phase de repolarisation du potentiel précédent.

Électrocardiogramme. Les événements électriques dans le cœur peuvent être indirectement enregistrés à la surface de la peau à partir des courants générés dans les fluides extracellulaires. Un enregistrement ECG (ECG) doit comprendre 3 déflexions : (1) onde P – la dépolarisation auriculaire, (2) complexe QRS – la dépolarisation ventriculaire, et (3) onde T – la repolarisation ventriculaire. La longue période réfractaire des cellules du muscle cardiaque limite la réexcitation des cellules nerveuses cardiaques, inhibant ainsi le tétanos.

Événements mécaniques du cycle cardiaque

Le cycle cardiaque est divisé en deux phases :

  1. Systole: la phase de contraction ventriculaire et d'éjection du sang. Pendant la première partie de la phase systolique, les ventricules se contractent alors que toutes les valves sont encore fermées et donc aucun sang n'est éjecté. Cette période est appelée contraction ventriculaire isovolumétrique. Le volume de sang éjecté de chaque ventricule est appelé volume systolique (VS). La quantité de sang restant après l'éjection est appelée volume télésystolique (VES).
  2. Diastole: la phase où les ventricules se relâchent et le sang se remplit dans les chambres. Pendant la première partie de la diastole, les ventricules se relâchent alors que toutes les valves sont encore fermées. Cette période est appelée relaxation ventriculaire isovolumétrique. La quantité de sang dans le ventricule à la fin de la diastole est appelée volume de fin de diastole (EDV).

SV = EDV – ESV

Débit cardiaque

Pour trouver le volume de sang pompé par chaque ventricule par minute :
CO = FC x VS Le débit cardiaque est égal à la fréquence cardiaque multipliée par le volume systolique.

Contrôle de la fréquence cardiaque. Le nœud SA est innervé par le système nerveux autonome. L'activité dans les nerfs parasympathiques libère Ach, qui ferment les canaux Na+ et diminuent la pente du potentiel du stimulateur cardiaque, provoquant une diminution de la fréquence cardiaque. L'activité dans les nerfs sympathiques libère de la noradrénaline, qui ouvre alors les canaux Na+ et augmente la pente du potentiel du stimulateur cardiaque, provoquant une augmentation de la fréquence cardiaque.

Contrôle du volume de course. Une contraction plus forte du ventricule peut provoquer une plus grande vidange du ventricule, augmentant ainsi le volume systolique.

EDV & SV : Mécanisme Frank-Starling. Plus l'EDV est important, plus l'étirement des muscles ventriculaires est important. Cela signifie également produire une contraction plus puissante. Le muscle cardiaque n'est normalement pas à sa longueur optimale (lo). Ainsi, un étirement supplémentaire augmente la force de contraction. En somme, à mesure que le volume télésystolique diminue, le volume systolique global augmente.

Les nerfs sympathiques libèrent de la noradrénaline, qui peut augmenter la contractilité du myocarde en augmentant la perfusion de calcium.


Réponse circulatoire à l'exercice en bonne santé

L'engagement dans l'exercice musculaire implique des ajustements locaux et nerveux complexes de la circulation. Dans les muscles actifs, y compris le muscle cardiaque, les vaisseaux de résistance se détendent en réponse à des changements chimiques locaux pour fournir une augmentation du flux sanguin adéquate pour leurs besoins métaboliques. Il y a une libération accrue de noradrénaline par les terminaisons nerveuses sympathiques en raison de l'augmentation de l'écoulement sympathique, l'activation des récepteurs alpha qui en résulte entraîne une constriction des vaisseaux de résistance systémique et des vaisseaux capacitifs à l'extérieur des muscles actifs, et l'activation des récepteurs bêta entraîne une augmentation de fréquence cardiaque, raccourcissement de la période réfractaire et augmentation de la contractilité myocardique. En conséquence, la pression de remplissage du cœur et la pression artérielle sont maintenues et l'augmentation du débit ventriculaire gauche est principalement dirigée vers les muscles actifs. Lors d'un exercice debout, l'action de la pompe musculaire des jambes contribue au maintien de la pression de remplissage cardiaque. Au fur et à mesure que l'exercice se poursuit et que la température corporelle augmente, le flux cutané augmente pour dissiper la chaleur du corps. L'exercice statique provoque une augmentation plus importante de la pression artérielle que l'exercice dynamique.Ceci est dû à la combinaison d'une augmentation du débit cardiaque et de la résistance vasculaire systémique totale en conséquence de l'augmentation du débit sympathique et de la compression mécanique des vaisseaux dans les muscles actifs. Les changements hémodynamiques résultent de l'activation des ergorécepteurs dans les muscles contractés et de la commande centrale. L'augmentation de la pression permet de s'opposer à la compression mécanique. Les barorécepteurs artériels sont réinitialisés afin qu'ils fonctionnent normalement autour de la pression artérielle plus élevée.


Poids à la naissance

Le taux de croissance fœtale est l'un des deux principaux facteurs qui déterminent le poids du fœtus à la naissance, ou poids de naissance, qui pèse en moyenne environ 3,4 kg (7,5 lb) chez un nourrisson né à terme. L'autre facteur qui détermine le poids à la naissance est la durée de la gestation. Les nourrissons nés avant terme, qui sont définis entre 36 et 40 semaines après la fécondation, sont généralement plus petits que les nourrissons nés à terme car ils ont passé moins de temps à grandir dans l'utérus. L'accouchement prématuré est l'une des principales causes de l'insuffisance pondérale à la naissance, qui est définie comme un poids à la naissance inférieur à 2,5 kg (5,5 lb), quel que soit l'âge gestationnel. Un faible poids à la naissance augmente le risque de décès peu de temps après la naissance. Jusqu'à 30 pour cent des décès au cours du premier mois de vie surviennent chez les nourrissons prématurés. En maintenant la durée de gestation constante, un nouveau-né peut être classé comme petit pour l'âge gestationnel, approprié pour l'âge gestationnel ou grand pour l'âge gestationnel. Les fœtus qui n'ont pas grandi correctement avant la naissance peuvent finir par être petits pour l'âge gestationnel, même s'ils sont nés à terme.


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J'ai lu un livre il y a quelque temps qui passait en revue les expériences que les gens avaient faites pour prouver ou réfuter les contes de vieilles femmes.

L'une des choses qu'ils avaient était l'histoire de certains scientifiques qui ont expédié beaucoup d'eau des piscines chaudes, célèbres pour leurs pouvoirs de guérison, à leur laboratoire et l'ont chauffée et se sont assis dedans, puis se sont assis dans de l'eau chaude normale pour voir si le l'eau n'a fait aucune différence.

Ce qu'ils ont découvert, c'est que rester assis dans l'eau diminue le TPR, ce qui facilite la circulation du sang dans le corps. Cela a également fait un tas d'autres choses qui sont bénéfiques, bien que la personne ait dû être immergée jusqu'au cou.

Les deux types d'eau différents fonctionnaient exactement de la même manière. pléonasme 12 novembre 2011

@indigomoth - Non seulement vous réduisez la distance que le sang doit parcourir, mais si vous êtes en mesure de vous assurer de ne pas avoir trop de tissus adipeux entre vos organes, vous donnez à votre cœur et à vos poumons plus d'espace pour travailler.

De plus, selon le type d'exercice que vous faites, vous les rendez plus forts, donc le niveau de résistance n'a pas autant d'importance.

Gardez simplement à l'esprit que le TPR n'est pas vraiment la distance que le cœur doit parcourir. C'est plus lié à la force nécessaire pour pomper dans les artères.

Ainsi, l'obésité peut augmenter la TPR en créant des dépôts graisseux dans les artères, bloquant ainsi une partie du flux sanguin vers le corps, mais la distance que le sang doit parcourir ne fait pas de différence dans l'équation de résistance périphérique totale. indigomot 11 novembre 2011

J'imagine que la taille d'une personne augmenterait également la résistance périphérique totale.

Je me souviens avoir vu dans l'une des nombreuses émissions médicales qu'ils avaient autrefois, un médecin parlant à une patiente obèse et lui expliquant que le cœur a à peu près la même taille en chacun de nous et qu'elle donnait au sien environ trois fois plus de travail. comme un cœur normal.

Il essayait de lui faire comprendre qu'elle épuiserait son cœur avant l'heure.

Le patient n'a pas été très impressionné, mais cela m'a marqué.

J'ai parfois du mal avec mon poids, mais je pense que les avantages pour la santé de le maintenir dans une certaine plage sont immenses. D'une part, vous donnez une pause à votre pauvre cœur en abaissant la résistance contre lui.


L'avenir de la biologie et de la médecine vasculaires

De Veterans Affairs Boston Healthcare System, MA (S.K.) et Brigham and Women's Hospital et Harvard Medical School, Boston, MA (S.K., T.M., J.A.L.).

De Veterans Affairs Boston Healthcare System, MA (S.K.) et Brigham and Women's Hospital et Harvard Medical School, Boston, MA (S.K., T.M., J.A.L.).

De Veterans Affairs Boston Healthcare System, MA (S.K.) et Brigham and Women's Hospital et Harvard Medical School, Boston, MA (S.K., T.M., J.A.L.).

Introduction

Au cours des dernières décennies, des découvertes marquantes dans le domaine de la biologie vasculaire ont fait évoluer notre compréhension de la biologie des vaisseaux sanguins et de la pathobiologie des états pathologiques vasculaires locaux et systémiques et ont conduit à de nouvelles thérapies modificatrices de la maladie pour les patients. En 1980, Furchgott et Zawadzki 1 ont radicalement changé notre orientation dans la recherche sur les vaisseaux sanguins avec la découverte de l'oxyde nitrique dérivé de l'endothélium et de ses effets sur le tonus vasculaire. Cette découverte fondamentale a redéfini les vaisseaux sanguins comme des organes dynamiques dotés de fonctions autocrines, paracrines et endocriniennes capables de réguler leur propre environnement. La reconnaissance ultérieure que de nombreux facteurs de risque associés aux maladies vasculaires perturbent les mécanismes homéostatiques médiés par l'oxyde nitrique a donné plus de crédibilité au concept de vaisseaux sanguins en tant qu'organes complexes plutôt que de tubes inertes.

Dans les décennies qui ont suivi, la recherche en biologie vasculaire a principalement ciblé 3 facettes de la fonction vasculaire : le tonus vasomoteur, l'inflammation et l'équilibre entre thrombose et thrombolyse. Cela s'est produit parce que la maladie cardiovasculaire athéroscléreuse a atteint des niveaux épidémiques et que l'athérothrombose s'est avérée présenter des perturbations de ces fonctions qui ont précédé la pathologie visible et les manifestations cliniques de la maladie. En outre, la modification des facteurs causals responsables a inversé la fonction vasculaire altérée (p. dysfonction érectile, phénomène de Raynaud et prolifération néointimale après intervention vasculaire mécanique.

Plus récemment, les progrès de la biologie moléculaire et des technologies –omiques ont facilité les études in vitro et in vivo qui ont révélé que les vaisseaux sanguins régulent leur propre milieu redox, leur métabolisme, leur environnement mécanique et leur phénotype, en partie grâce à des interactions complexes entre les composants cellulaires du sang. paroi vasculaire et facteurs circulants. Ces interacteurs comprennent des microARN de cellules souches, progénitrices et différenciées, de longs ARN non codants, et de l'ADN et des hormones, des protéines et des lipides. La dérégulation de ces interactions homéostatiques soigneusement orchestrées a également été impliquée comme mécanisme par lequel les facteurs de risque de maladie vasculaire cardiopulmonaire entraînent un dysfonctionnement vasculaire, un remodelage structurel et, finalement, des événements cliniques indésirables, notamment un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral, une ischémie critique des membres et une maladie pulmonaire. hypertension.

Nouvelles orientations en biologie vasculaire

Avec tout ce que l'on sait, quelles directions prendront la recherche en biologie vasculaire dans les années à venir, et comment allons-nous faire progresser le domaine ? Bien que certaines avenues futures se présenteront comme l'évolution naturelle des travaux antérieurs, il existe également des tendances expérimentales et conceptuelles qui, selon nous, sont évidentes. La majorité des études examinant les réponses fonctionnelles des cellules vasculaires sont réalisées à l'aide de cellules repiquées cultivées sur des boîtes en plastique dur dans un milieu artificiel, qui n'imite pas les conditions biologiques, biochimiques ou mécaniques présentes dans les vaisseaux sanguins normaux ou malades. Les plates-formes possibles pour remplacer nos modèles actuels pourraient aller d'un système autonome d'organes sur puce pour vaisseaux sanguins à un système composé de biomatériaux tubulaires flexibles tridimensionnels qui pourraient être recouverts de cellules vasculaires, perfusés avec du sang ou du sérum typique. composants, pressurisés et soumis à des conditions d'écoulement variées. Les études réalisées dans ces systèmes seront complétées par des analyses in silico réalisées avec des calculs intensifs pour prédire les changements structurels ou fonctionnels avec une résolution au niveau des cellules vasculaires individuelles. Deuxièmement, en ce qui concerne les études in vivo, nous continuerons à rechercher de meilleurs modèles et à devenir moins dépendants de la souris knock-out. Ce système modèle ne prend pas non plus en compte l'idée que la modification épigénétique ou post-traductionnelle d'une protéine peut jouer un rôle plus important dans la biologie de la maladie en modifiant l'expression, les partenaires de liaison putatifs, les voies de signalisation en aval et la réponse aux inhibiteurs/médicaments. Ajoutez au mélange les différences liées aux espèces homme-souris, et il n'est pas surprenant que de nombreux résultats obtenus dans ces modèles ne soient pas confirmés dans les études humaines. 2 Ainsi, il devient clair que le modèle de souris knock-out est plus un outil grossier. Sur la base de cette conclusion, il est nécessaire d'identifier des modèles in vivo accessibles, plus pertinents et prévisibles pour les maladies vasculaires humaines.

Il y aura également un changement conceptuel dans la façon dont nous abordons les nouvelles questions en biologie vasculaire, avec un passage d'une approche réductionniste (c. les gènes, les protéines et les métabolites sont considérés simultanément. De plus, bien que l'ensemble du système vasculaire soit une unité fonctionnelle connectée, les lits vasculaires sont phénotypiquement différents et sont susceptibles d'acquérir des propriétés spécifiques à un organe par interférence avec les cellules structurelles. De plus, nous commencerons à explorer les mécanismes qui régissent la variabilité interindividuelle des patients en examinant les interactions gène-environnement clés qui affectent le système vasculaire, telles que celles entre les humains et les microbes commensaux. Ce dernier domaine naissant de la recherche sur les vaisseaux sanguins est discuté plus en détail comme un exemple d'une nouvelle frontière en biologie vasculaire qui utilisera probablement les principes susmentionnés dans des études futures pour définir comment le microbiome régule les maladies vasculaires cardio-pulmonaires.

Le microbiome est associé à un dysfonctionnement vasculaire

Les technologies nouvelles et émergentes continuent de révéler que le microbiome joue un rôle essentiel dans le maintien de la santé vasculaire et le développement des maladies vasculaires (Figure 1). La diversité du microbiome humain entre les individus, à la fois dans les espèces et les modes de colonisation, peut sous-tendre l'expression phénotypique différentielle de la maladie vasculaire et finalement établir un nouveau paradigme en médecine personnalisée.

Figure 1. Le microbiote intestinal. Le microbiome intestinal est composé de jusqu'à 1000 espèces différentes de bactéries, dont la majorité appartient aux phylums Bacteroidetes et Firmicutes. Le microbiome remplit plusieurs fonctions homéostatiques, est sujet à une variabilité interindividuelle et a été impliqué dans la maladie.

Le monde microbien a longtemps été considéré comme néfaste pour la santé humaine. L'avènement de la théorie des germes au 19ème siècle a impliqué les microbes comme source d'infection et de mort. Le développement des antibiotiques et la mise en place de normes d'hygiène de santé publique ont permis d'atténuer les effets des micro-organismes pathogènes, alors même que l'émergence de la résistance aux antibiotiques a atténué l'efficacité des puissants agents antimicrobiens développés dans la seconde moitié du 20e siècle. Une vision moins maligne des interactions entre les humains et les microbes a évolué à partir de la découverte que les vitamines essentielles à la santé humaine (par exemple, la vitamine K et certaines vitamines B) sont les produits du métabolisme microbien dans l'intestin. 3 Ainsi, la relation entre les humains et les microbes reflète une interaction commensale dans laquelle il apparaît que les deux ont co-évolué à leur avantage mutuel. Malgré ce point de vue, notre prise de conscience des liens critiques entre l'écologie microbienne de l'intestin et la pathobiologie de la paroi vasculaire n'a émergé que récemment.

Des études sur des souris gnotobiotiques (c'est-à-dire exemptes d'agents pathogènes) ont fourni des informations importantes sur le rôle des microbes dans la biologie vasculaire. On sait depuis longtemps que les souris gnotobiotiques ont un retard de croissance, ce qui est cohérent avec le rôle des bactéries intestinales dans le métabolisme énergétique et vitaminique. Ces souris présentent également des anomalies marquées dans le développement vasculaire qui peuvent être inversées avec la restauration d'une flore intestinale normale, ce qui suggère que l'épithélium intestinal est capable de transduire les signaux initiés par les microbes résidents vers la microvascularisation. 4 Dans certaines lignées de souris, les animaux gnotobiotiques sont plus sujets au développement de l'athérosclérose que les souris génétiquement identiques avec une flore microbienne normale. 5 Il est intéressant de noter que les souris gnotobiotiques sont résistantes à d'autres troubles systémiques associés à un dysfonctionnement vasculaire, notamment l'obésité et le diabète sucré induits par l'alimentation. La résistance à ces maladies est perdue avec la restauration d'une flore bactérienne normale. 6 Prises ensemble, ces premières observations chez les souris gnotobiotiques ont établi un lien clair entre le microbiome intestinal et la pathobiologie vasculaire et l'ont fait en l'absence de facteurs de risque prédisposant traditionnels. Il existe cependant des difficultés à extrapoler les découvertes faites chez les souris gnotobiotiques à l'homme, chez qui la diversité biologique et biochimique du microbiome diffère par plusieurs ordres de grandeur.

Ces dernières années, nous avons commencé à apprécier l'ampleur de l'interaction entre le microbiome et le corps humain. Le Human Microbiome Project a utilisé le séquençage de l'ADN de nouvelle génération pour identifier des milliers d'espèces bactériennes distinctes qui résident dans et sur le corps humain normal. 7 Le nombre total de bactéries dépasse de loin le nombre total de cellules humaines et représente 1 à 3 % de la masse corporelle totale (c'est-à-dire 0,7 à 2,1 kg chez une personne de 70 kg). L'analyse des séquences d'ADN a également révélé que les microbes résidant dans différents sites anatomiques tels que l'intestin, la peau, les voies respiratoires et le système génito-urinaire sont caractérisés par des voies enzymatiques distinctes adaptées pour métaboliser les nutriments présents dans l'environnement local. 7

La plus grande masse et la plus grande diversité d'espèces bactériennes se trouvent dans le côlon humain. Le microbiome intestinal se compose d'environ 1000 espèces bactériennes distinctes qui coexistent avec les gènes et les produits géniques de leur hôte pour constituer le métagénome humain. Le séquençage de l'ARN ribosomique 16S trouvé dans toutes les bactéries a identifié 2 grands groupes divers qui prédominent dans l'intestin humain, Firmicutes et Bacteroidetes. 8 Des études ultérieures ont lié les changements dans les niveaux de ces bactéries à des maladies humaines et ont découvert une interaction complexe entre la variabilité génétique humaine, les effets du régime alimentaire et la composition du microbiome intestinal dans le développement de l'obésité et de l'hypertension. 9,10

Mécanismes par lesquels le microbiome médie les maladies vasculaires

Pour comprendre le ou les mécanismes par lesquels le microbiome régule la fonction vasculaire, le profilage métabolomique a été utilisé pour identifier des molécules dérivées de bactéries spécifiques liées au métabolisme énergétique et à l'homéostasie vasculaire. Une analyse plus approfondie a identifié la triméthylamine comme le métabolite intestinal et le produit chimique dérivé des bactéries avec l'association la plus claire avec les maladies cardiovasculaires. 11 Dans les études cliniques, un profil métabolique non biaisé a en outre révélé une augmentation significative des taux de triméthylamine-N-oxyde (TMAO) et métabolites apparentés dans des échantillons de plasma de patients présentant un risque accru de maladie cardiovasculaire par rapport aux sujets témoins appariés. 12 La TMAO est formée par le métabolisme bactérien de la choline et de la phosphatidylcholine dans l'intestin pour produire de la triméthylamine, qui est oxydée dans le foie par l'enzyme flavine monooxygénase-3 pour former la TMAO (Figure 2). 11 Des études sur des sujets humains, des cellules en culture et des modèles animaux ont convergé vers une vision globale de la TMAO en tant que molécule critique associée à l'athérosclérose, à l'infarctus du myocarde, aux accidents vasculaires cérébraux, à la résistance à l'insuline et aux maladies rénales chroniques. Le TMAO est devenu la cible de plusieurs interventions thérapeutiques, allant des programmes visant à réduire l'apport alimentaire de précurseurs de la triméthylamine aux manipulations du microbiome intestinal pour réduire la synthèse de la triméthylamine. La révélation que la susceptibilité à l'athérosclérose pouvait être transmise d'une souche de souris sujette à l'athérosclérose à une autre souche typiquement résistante à l'athérosclérose simplement par la transplantation de microbes intestinaux, un effet étroitement lié aux niveaux de TMAO, a fourni des preuves causales supplémentaires pour soutenir le rôle de le microbiome intestinal dans la régulation de l'athérosclérose. 13

Figure 2. Le microbiome intestinal et l'athérosclérose. L'apport alimentaire d'aliments riches en phosphatidylcholine entraîne une formation accrue de triméthylamine (TMA) par le microbiome intestinal. Le TMA est ensuite transformé en triméthylamine-N-oxyde (TMAO) dans le foie par la monooxygénase-3 contenant de la flavine (FMO3). Des niveaux élevés de TMAO ont été impliqués dans l'athérosclérose.

Le microbiome et la maladie vasculaire périphérique

La maladie artérielle périphérique est une manifestation souvent sous-estimée et sous-étudiée de l'athérosclérose. La maladie artérielle périphérique est soit asymptomatique et laisse présager un risque accru d'événements cardiovasculaires indésirables, soit se présente sous la forme d'une claudication symptomatique à l'exercice ou d'une douleur ischémique au repos avec des signes de perte tissulaire. L'athérosclérose obstructive, qui réduit la perfusion des membres, définit ce trouble. L'index cheville-bras, le rapport de la pression systolique à la cheville à la pression brachiale la plus élevée, est un indicateur hautement sensible et spécifique de la maladie artérielle périphérique. 14 Il existe cependant une variabilité substantielle dans la corrélation entre la pression de perfusion des membres mesurée par l'index cheville-bras et les symptômes ou la fonction chez les patients atteints de maladie artérielle périphérique. Il existe également une compréhension mécanistique limitée de la pathobiologie de la maladie aux niveaux cellulaire, moléculaire et métabolique pour expliquer l'inadéquation entre les symptômes et la pression de perfusion. 15 De plus, des études utilisant des programmes d'exercices supervisés ou le cilostazol, 2 piliers du traitement de la claudication, montrent des améliorations impressionnantes de la fonction de marche sans apporter de modifications substantielles à l'index cheville-bras au repos. 16–18 Cela suggère que les manifestations de la maladie artérielle périphérique dépendent non seulement de la pression de perfusion des artères conductrices des jambes, mais aussi d'autres facteurs encore méconnus. Des études antérieures ont montré que l'exercice améliore la fonction endothéliale 15,19-22 et se sont concentrées sur l'identification de mécanismes connexes, notamment une activité accrue de l'oxyde nitrique synthase, 23,24 une diminution de l'expression des gènes liés à l'inflammation vasculaire, 25 une production accrue de cellules progénitrices endothéliales pour favoriser réparation endothéliale et angiogenèse, 26 et stabilisation des télomères pour prévenir la sénescence des cellules endothéliales. 27

Microbiome et exercice

L'accumulation de preuves suggère que le microbiome pourrait réguler le développement de la maladie artérielle périphérique et de l'angiogenèse induite par l'exercice, qui est largement considérée comme le mécanisme physiologique par lequel l'exercice améliore les symptômes de la maladie vasculaire périphérique. Il a été démontré que le microbiote intestinal contribue aux niveaux d'oxyde nitrique en réduisant le nitrate en ammoniac avec la génération d'oxyde nitrique gazeux par réduction non enzymatique du nitrite.28 L'angiogenèse induite par l'exercice a également été liée à l'activation de la protéine kinase activée par l'AMP, du facteur 1α inductible par l'hypoxie et du coactivateur-1α du récepteur-γ activé par les proliférateurs de peroxysomes, qui stimulent le facteur de croissance endothélial vasculaire et l'angiogenèse du muscle squelettique, potentiellement par le biais d'interactions. avec l'innervation musculaire et les signaux β-adrénergiques. 29 En fait, l'expression et l'activité de ces molécules ont été régulées par des changements dans le microbiome intestinal. 5,30 De plus, l'exercice a été lié à des changements dans le microbiome dans les modèles expérimentaux et à une diversité accrue du microbiome intestinal chez l'homme. Dans un modèle murin d'obésité induite par l'alimentation, après 12 semaines d'exercice, il y avait un changement dans le microbiote intestinal qui était corrélé à la dose d'exercice et différait des effets observés avec l'alimentation seule. 31 Chez l'homme, l'exercice est en corrélation avec la diversité du microbiome avec jusqu'à 22 phylums distincts identifiés chez les athlètes professionnels par rapport aux individus en bonne santé appariés pour l'âge, l'origine ethnique et l'indice de masse corporelle qui n'avaient que 9 à 11 phylums distincts. 32 Bien que ces premières études ne fournissent pas de preuves causales ou définitives pour lier l'exercice au microbiome intestinal et à l'amélioration de la vascularisation périphérique, elles soulignent la complexité nécessaire à la conception expérimentale des futures études dans ce domaine. Ils peuvent également expliquer pourquoi les essais cliniques de thérapies cellulaires comme méthode pour augmenter l'angiogenèse qui n'ont pas pris en compte les effets du microbiome sur l'activité cellulaire ont été largement infructueux. 16 Ainsi, l'exploration des effets de l'activité physique sur le microbiome intestinal à l'avenir peut fournir des informations sur de nouvelles thérapies pour les maladies vasculaires périphériques qui ne reposent pas sur l'amélioration de l'index cheville-bras.

L'alimentation et le microbiome

Il y a très peu d'exploration de l'effet du régime alimentaire sur la fonction vasculaire chez les patients atteints de maladie artérielle périphérique, cependant, l'extrapolation à partir d'études chez les patients atteints de maladie coronarienne a conduit à l'approbation d'un régime méditerranéen pour ces patients. Ce régime est composé d'aliments plus riches en graisses monoinsaturées, avec une plus grande proportion de fruits, de légumes et de grains entiers que les aliments transformés et la sélection de poissons gras par rapport aux viandes rouges. 33 Ce régime alimentaire est associé à des taux plus faibles d'événements cardiovasculaires liés à l'athérosclérose. Les effets des régimes alimentaires sur la fonction vasculaire sont également rares. Les régimes riches en fruits et légumes 34 et certains aliments riches en flavonoïdes 35,36 améliorent la fonction vasculaire dans des études limitées.

Des études sur le microbiome intestinal dans des modèles de rongeurs montrent qu'en réponse aux changements dans l'apport alimentaire en glucides, en graisses et en fibres, il y a des changements dans le microbiote intestinal au niveau du phylum. Des études similaires chez l'homme ont montré la même tendance, mais il existe une variabilité interindividuelle significative. Il existe également une variabilité régionale dans le microbiome, et la diversité et la composition peuvent refléter un régime industrialisé par rapport à un régime agraire. Ainsi, il peut être possible de prédire le risque de maladie vis-à-vis des régimes alimentaires riches en phosphatidylcholine, une source de choline, ou en carnitine alimentaire, qui est finalement métabolisée en TMAO. 37 Les chercheurs ont exploité les connaissances sur ces relations pour identifier l'analogue de la choline 3,3-diméthyl-1-butanol comme un inhibiteur de la formation de triméthylamine qui peut être administré par voie orale à des souris. Chez les animaux nourris avec un régime riche en choline ou en carnitine, le diméthyl-1-butanol a diminué les taux de TMAO et inhibé le développement de l'athérosclérose. 38 La présence d'autres microbes dans l'intestin, y compris des archées, des bactériophages et des champignons, a également été associée à l'alimentation et, dans certains cas, liée à la maladie. Fait intéressant, les analyses du microbiome intestinal et du métabolome d'individus qui suivent le régime méditerranéen ont révélé qu'il existait une association entre l'observance du régime alimentaire et l'augmentation de l'abondance des acides gras à chaîne courte dans les selles qui reflétait probablement la présence de bactéries Firmicutes et Bacteroidetes et des niveaux inférieurs de TMAO . 39 Il est également intéressant de spéculer qu'il pourrait y avoir une relation entre le microbiome intestinal et les bactéries résidant dans les plaques d'athérosclérose. L'analyse d'échantillons d'athérectomie coronaire directionnelle obtenus de patients atteints de maladie coronarienne épicardique athéroscléreuse a révélé la présence d'un certain nombre d'espèces bactériennes diverses, y compris des membres du phylum Firmacutes. 40 Des études futures devront déterminer si ces 2 réservoirs de microbes ont des origines distinctes ou si les bactéries de la plaque représentent une « métastase » de l'intestin si les bactéries résidant dans la plaque athéroscléreuse ne sont qu'une découverte structurelle ou ont des implications fonctionnelles et si les interventions modifient les deux zones également.

Le rôle potentiel du microbiome dans l'hypertension pulmonaire

Bien que nous commencions à peine à comprendre le rôle du microbiome intestinal dans les maladies vasculaires systémiques, on en sait encore moins sur les effets du microbiome sur la structure et la fonction vasculaire pulmonaire, en particulier dans des conditions pathologiques caractérisées par un remodelage vasculaire pulmonaire comme l'hypertension artérielle pulmonaire. . L'Organisation mondiale de la santé actuelle identifie 5 groupes de patients sur la base de la pathogenèse de la maladie et du pathophénotype 41. Cependant, il est de plus en plus reconnu que des sous-ensembles de patients de différents groupes partagent des points communs qui ne sont pas immédiatement attribuables à un seul grand facteur. La base biologique de ces similitudes n'est pas encore connue, mais il est plausible que le microbiome intestinal, éventuellement en combinaison avec le microbiome pulmonaire, puisse moduler des facteurs génétiques, épigénétiques ou environnementaux qui prédisposent à un remodelage vasculaire pulmonaire aberrant et à une hypertension artérielle pulmonaire.

D'après ce que l'on sait de la réponse régulatrice du microbiome intestinal dans la circulation systémique, il est certainement possible qu'elle affecte également le développement de maladies vasculaires pulmonaires. Comme mentionné, les études qui examinent les effets du microbiome intestinal dans le compartiment pulmonaire doivent également tenir compte de l'importance du microbiome pulmonaire. Cette distinction est importante car la muqueuse de la trachée et des bronches contient des protéines fortement glycosylées, similaires à celles de l'intestin, tandis que les voies respiratoires plus distales sont recouvertes de surfactant contenant des lipides. Ainsi, les voies respiratoires proximales peuvent supporter un microbiome similaire à celui observé dans l'intestin. 42 Si cela se produit et a une importance physiopathologique pour le remodelage vasculaire pulmonaire reste à déterminer. Fait intéressant, il est également reconnu que les composants du microbiome répondent aux molécules de signalisation autocrines et paracrines libérées par les cellules humaines, dont plusieurs qui ont été impliquées dans la pathobiologie de l'hypertension pulmonaire, telles que les hormones stéroïdes, les catécholamines et les cytokines interleukine-6 ​​et tumorale. facteur de nécrose-α. 42

D'autres données étayant un rôle putatif du microbiome intestinal dans les maladies vasculaires pulmonaires proviennent d'études d'ischémie/reperfusion pulmonaire réalisées chez la souris. Dans ces études, des souris ont reçu des antibiotiques localisés dans l'intestin. Le traitement avec des antibiotiques a atténué à la fois les marqueurs inflammatoires pulmonaires et circulants et a diminué les dommages alvéolaires. Lorsque les macrophages alvéolaires ont été isolés à partir de souris traitées avec des antibiotiques, ils se sont avérés générer des niveaux de cytokines moins nombreux et plus faibles par rapport aux macrophages témoins. Ainsi, cette étude a suggéré que le microbiome intestinal pourrait jouer un rôle dans la régulation de la réponse inflammatoire dans les maladies pulmonaires. 43 D'autres preuves à l'appui proviennent d'études qui ont examiné l'effet de Escherichia coli, un composant du microbiome intestinal, sur la réponse inflammatoire des cellules endothéliales. Ces bactéries libèrent de manière constitutive des vésicules de taille nanométrique qui contiennent des motifs moléculaires associés aux agents pathogènes, des lipoprotéines et de l'ADN. Lorsque les cellules endothéliales sont exposées à ces vésicules, elles démontrent une réponse inflammatoire aiguë en régulant positivement l'expression des molécules d'adhésion cellulaire endothéliale E-sélectine, molécule d'adhésion intercellulaire-1 et molécule d'adhésion cellulaire vasculaire-1. 44

Le microbiome intestinal peut également réguler le remodelage vasculaire dans l'hypertension pulmonaire par le biais d'effets sur les cellules musculaires lisses vasculaires pulmonaires. Dans le système vasculaire systémique, il existe des preuves que le microbiome intestinal régule la prolifération des cellules musculaires lisses et la formation d'hyperplasie néointimale en réponse à une blessure après une angioplastie par ballonnet. Dans une étude, des rats traités avec l'antibiotique vancomycine ont présenté des changements dans la flore intestinale qui étaient évidents 4 semaines après le début du traitement. Il a été démontré que les rats présentaient une diminution de l'abondance des Firmicutes et une augmentation du rapport des Bacteroidetes aux Firmicutes. Le traitement antibiotique s'est également avéré réduire les taux sériques de butyrate, l'un des acides gras à chaîne courte bénéfiques produits par la fermentation des fibres alimentaires. Après une lésion vasculaire, l'hyperplasie néointimale était plus grave chez les animaux traités à la vancomycine que chez les témoins, cependant, l'hyperplasie néointimale était améliorée lorsque les animaux traités aux antibiotiques recevaient un supplément de butyrate. Le butyrate a limité la formation néointimale par un mécanisme impliquant une diminution de la prolifération des cellules musculaires lisses de l'aorte, de la progression du cycle cellulaire et de la migration. 45

Des preuves expérimentales relient en outre le régime alimentaire et le microbiome intestinal à l'hypertension pulmonaire. Dans des études réalisées sur des souris knock-out pour l'apolipoprotéine E nourries avec un régime Paigen (riche en graisses, riche en choline) pendant 8 semaines, les souris ont présenté une hypertension pulmonaire avec remodelage vasculaire pulmonaire par rapport aux souris nourries avec un régime alimentaire normal. 46 Étant donné que la choline est le précurseur de la TMAO, il est probable que le microbiome intestinal ait influencé le développement du remodelage artériel pulmonaire et de l'hypertension pulmonaire dans ce modèle. De plus, il a été démontré que l'alimentation améliore l'hémodynamique pulmonaire dans un modèle d'hypertension pulmonaire chez le rat chroniquement hypoxique. Cette étude a démontré que les rats nourris avec un régime contenant de l'huile de poisson (partie du régime méditerranéen) présentaient des pressions artérielles pulmonaires moyennes, une fibrose, une hypertrophie ventriculaire droite et une agrégation plaquettaire inférieures par rapport aux rats souffrant d'hypertension pulmonaire nourris avec d'autres régimes riches en graisses. Cela s'est traduit par des taux de mortalité plus faibles. 47 Considérés ensemble, ces résultats indiquent qu'il est très probable que le microbiome intestinal influence les maladies vasculaires pulmonaires et le développement de l'hypertension pulmonaire.

Conclusion

À l'heure actuelle, les voies causales et les mécanismes moléculaires par lesquels le microbiome intestinal initie et perpétue la maladie vasculaire cardio-pulmonaire restent incomplètement caractérisés. Cependant, les premières études sur le terrain indiquent que les futures études in vitro et in vivo de la fonction des vaisseaux sanguins doivent désormais faire face à une couche supplémentaire de complexité dans la conception expérimentale. Ces études devront examiner les interactions locales et distantes avec le microbiote intestinal et les métabolites pour des études in vitro souvent réalisées en présence d'antibiotiques, cela reste un défi. Ajoutant encore à la complexité expérimentale, le microbiome peut être altéré par le régime alimentaire et par les médicaments. Ainsi, en plus de standardiser les régimes alimentaires pour les études in vivo, les effets des médicaments (et du véhicule d'administration) devront être évalués. Par exemple, il a été suggéré que certains des effets bénéfiques du médicament antidiabétique metformine pourraient être une conséquence de l'effet du médicament sur le microbiome intestinal (tableau). 48 Cela souligne la possibilité que d'autres inhibiteurs de voies et bloqueurs de récepteurs couramment utilisés comme médicaments puissent également moduler le microbiome intestinal, confondant ainsi l'interprétation des études antérieures qui n'ont pas réussi à rendre compte de manière rigoureuse de l'utilisation de médicaments. Une caractérisation détaillée des effets des médicaments sur le microbiome intestinal pourrait également conduire à la réutilisation de médicaments existants qui peuvent être appelés thérapies métabiotiques pour refléter la modulation d'ordre supérieur de l'environnement microbien par les médicaments pour obtenir une réponse salutaire.

Table. Catégorisation des thérapies ciblant le microbiome intestinal


Définition du syndrome métabolique

Le rapport du groupe de traitement des adultes III du National Cholesterol Education Program (ATP III) 1 a identifié le syndrome métabolique comme un facteur de risque multiplex de maladie cardiovasculaire (MCV) qui mérite une plus grande attention clinique. La communauté cardiovasculaire a répondu avec une sensibilisation et un intérêt accrus. Les critères de l'ATP III pour le syndrome métabolique diffèrent quelque peu de ceux d'autres organisations. Par conséquent, le National Heart, Lung, and Blood Institute, en collaboration avec l'American Heart Association, a organisé une conférence pour examiner les questions scientifiques liées à la définition du syndrome métabolique. Les preuves scientifiques liées à la définition ont été examinées et considérées sous plusieurs angles : (1) les principaux résultats cliniques, (2) les composants métaboliques, (3) la pathogenèse, (4) les critères cliniques de diagnostic, (5) le risque de résultats cliniques et ( 6) interventions thérapeutiques.

Résultats cliniques du syndrome métabolique

L'ATP III considérait les MCV comme le principal résultat clinique du syndrome métabolique. La plupart des personnes qui développent une MCV présentent de multiples facteurs de risque. En 1988, Reaven 2 a noté que plusieurs facteurs de risque (p. ex., dyslipidémie, hypertension, hyperglycémie) se regroupent couramment. Ce regroupement qu'il a appelé Syndrome X, et il l'a reconnu comme un facteur de risque multiplex de MCV. Reaven et par la suite d'autres ont postulé que la résistance à l'insuline sous-tend le syndrome X (d'où le terme couramment utilisé syndrome de résistance à l'insuline). D'autres chercheurs utilisent le terme syndrome métabolique pour ce regroupement de facteurs de risque métaboliques. L'ATP III a utilisé ce terme alternatif. Cela évite de laisser entendre que la résistance à l'insuline est la principale ou la seule cause des facteurs de risque associés. Bien que l'ATP III ait identifié les MCV comme le principal résultat clinique du syndrome métabolique, la plupart des personnes atteintes de ce syndrome ont une résistance à l'insuline, ce qui confère un risque accru de diabète de type 2. Lorsque le diabète devient cliniquement apparent, le risque de MCV augmente fortement. Au-delà des maladies cardiovasculaires et du diabète de type 2, les personnes atteintes du syndrome métabolique sont apparemment sensibles à d'autres affections, notamment le syndrome des ovaires polykystiques, la stéatose hépatique, les calculs biliaires de cholestérol, l'asthme, les troubles du sommeil et certaines formes de cancer.

Composants du syndrome métabolique

L'ATP III 1 a identifié 6 composants du syndrome métabolique liés aux MCV :

Résistance à l'insuline ± intolérance au glucose

Ces composantes du syndrome métabolique constituent une combinaison particulière de ce que l'ATP III appelle sous-jacent,Majeur, et émergent facteurs de risque. Selon l'ATP III, sous-jacent les facteurs de risque de MCV sont l'obésité (en particulier l'obésité abdominale), l'inactivité physique et le régime athérogène. Majeur les facteurs de risque sont le tabagisme, l'hypertension, un taux élevé de cholestérol LDL, un faible taux de cholestérol HDL, des antécédents familiaux de maladie coronarienne prématurée (CHD) et le vieillissement et la émergent les facteurs de risque comprennent des triglycérides élevés, de petites particules de LDL, une résistance à l'insuline, une intolérance au glucose, un état pro-inflammatoire et un état prothrombotique. Aux fins du présent document, ce dernier 5 les composants sont désignés facteurs de risque métaboliques. Chaque composante du syndrome métabolique sera brièvement définie.

Obésité abdominale est la forme d'obésité la plus fortement associée au syndrome métabolique. Il se présente cliniquement comme une augmentation du tour de taille.

Dyslipidémie athérogène se manifeste dans l'analyse de routine des lipoprotéines par des triglycérides élevés et de faibles concentrations de cholestérol HDL. Une analyse plus détaillée révèle généralement d'autres anomalies des lipoprotéines, par exemple, une augmentation des lipoprotéines résiduelles, une augmentation de l'apolipoprotéine B, de petites particules de LDL et de petites particules de HDL. Toutes ces anomalies ont été impliquées comme étant indépendamment athérogènes.

Tension artérielle élevée est fortement associée à l'obésité et survient fréquemment chez les personnes insulino-résistantes. L'hypertension est donc couramment répertoriée parmi les facteurs de risque métaboliques. Cependant, certains chercheurs pensent que l'hypertension est moins « métabolique » que d'autres composants du syndrome métabolique. Certes, l'hypertension est d'origine multifactorielle. Par exemple, l'augmentation de la rigidité artérielle contribue de manière significative à l'hypertension systolique chez les personnes âgées. Malgré cela, la plupart des participants à la conférence ont favorisé l'inclusion de l'hypertension artérielle comme une composante du syndrome métabolique.

Résistance à l'insuline est présent chez la majorité des personnes atteintes du syndrome métabolique. Il est fortement associé à d'autres facteurs de risque métaboliques et est en corrélation univariée avec le risque de MCV. Ces associations, combinées à la croyance en sa priorité, expliquent le terme syndrome de résistance à l'insuline. Malgré cela, les mécanismes sous-jacents au lien avec les facteurs de risque de MCV sont incertains, d'où la classification de l'ATP III de la résistance à l'insuline comme un facteur de risque émergent. Les patients présentant une résistance à l'insuline de longue date manifestent fréquemment Intolérance au glucose, un autre facteur de risque émergent. Lorsque l'intolérance au glucose évolue vers une hyperglycémie au niveau du diabète, une glycémie élevée constitue un facteur de risque majeur et indépendant de MCV.

UNE état pro-inflammatoire, reconnue cliniquement par des élévations de la protéine C-réactive (CRP), est couramment présente chez les personnes atteintes du syndrome métabolique. De multiples mécanismes sous-tendent apparemment les élévations de la CRP. L'une des causes est l'obésité, car l'excès de tissu adipeux libère des cytokines inflammatoires qui peuvent provoquer des niveaux de CRP plus élevés.

UNE état prothrombotique, caractérisée par une augmentation de l'inhibiteur plasmatique de l'activateur du plasminogène (PAI)-1 et du fibrinogène, s'associe également au syndrome métabolique. Le fibrinogène, un réactif de phase aiguë comme la CRP, augmente en réponse à un état riche en cytokines. Ainsi, les états prothrombotiques et proinflammatoires peuvent être métaboliquement interconnectés.

Pathogenèse du syndrome métabolique

Le syndrome métabolique semble avoir 3 catégories étiologiques potentielles : l'obésité et les troubles de la résistance à l'insuline du tissu adipeux et une constellation de facteurs indépendants (par exemple, des molécules d'origine hépatique, vasculaire et immunologique) qui interviennent dans des composants spécifiques du syndrome métabolique. D'autres facteurs (vieillissement, état pro-inflammatoire et changements hormonaux) ont également été impliqués comme contributeurs.

Obésité et distribution anormale de graisse corporelle

L'ATP III considérait « l'épidémie d'obésité » comme étant principalement responsable de la prévalence croissante du syndrome métabolique. L'obésité contribue à l'hypertension, à l'hypercholestérolémie, au faible taux de cholestérol HDL et à l'hyperglycémie, et elle s'associe par ailleurs à un risque plus élevé de MCV. L'obésité abdominale est particulièrement corrélée aux facteurs de risque métaboliques. L'excès de tissu adipeux libère plusieurs produits qui aggravent apparemment ces facteurs de risque. Ils comprennent les acides gras non estérifiés (NEFA), les cytokines, le PAI-1 et l'adiponectine. Un taux plasmatique élevé de NEFA surcharge les muscles et le foie en lipides, ce qui augmente la résistance à l'insuline. Des niveaux élevés de CRP accompagnant l'obésité peuvent signifier un excès de cytokines et un état pro-inflammatoire. Un PAI-1 élevé contribue à un état prothrombotique, tandis que les faibles niveaux d'adiponectine qui accompagnent l'obésité sont en corrélation avec l'aggravation des facteurs de risque métaboliques.Le lien étroit entre l'obésité (en particulier l'obésité abdominale) et les facteurs de risque a conduit l'ATP III à définir le syndrome métabolique essentiellement comme un regroupement de complications métaboliques de l'obésité.

Résistance à l'insuline

Une deuxième catégorie de causalité est la résistance à l'insuline. De nombreux chercheurs accordent une plus grande priorité à la résistance à l'insuline qu'à l'obésité dans la pathogenèse. 2,3 Ils soutiennent que la résistance à l'insuline, ou son complice, l'hyperinsulinémie, provoque directement d'autres facteurs de risque métaboliques. L'identification d'un rôle unique pour la résistance à l'insuline est compliquée par le fait qu'elle est liée à l'obésité. La résistance à l'insuline augmente généralement avec l'augmentation de la teneur en graisse corporelle, mais une large gamme de sensibilités à l'insuline existe à n'importe quel niveau de graisse corporelle. 4 La plupart des personnes atteintes d'obésité catégorielle (indice de masse corporelle [IMC] ≥ 30 kg/m 2 ) présentent une hyperinsulinémie postprandiale et une sensibilité à l'insuline relativement faible, 5 mais des variations de sensibilité à l'insuline existent même au sein de la population obèse. 4 Les personnes en surpoids (IMC de 25 à 29,9 kg/m 2 ) présentent également un spectre de sensibilités à l'insuline, suggérant une composante héréditaire de la résistance à l'insuline. Dans certaines populations (par exemple, les Sud-Asiatiques), la résistance à l'insuline survient fréquemment même avec un IMC inférieur à 25 kg/m 2 et contribue apparemment à une prévalence élevée de diabète de type 2 et de MCV prématurée. On peut dire que les Sud-Asiatiques et les autres personnes qui manifestent une résistance à l'insuline avec seulement un surpoids léger à modéré ont résistance primaire à l'insuline. Même avec une résistance primaire à l'insuline, cependant, le gain de poids semble augmenter la résistance à l'insuline et le syndrome métabolique. Ainsi, la dissociation de l'obésité et de la résistance primaire à l'insuline chez les patients atteints de syndrome métabolique est difficile.

Cela ne veut pas dire que la résistance à l'insuline en soi ne joue pas un rôle significatif dans la causalité du syndrome métabolique. Lorsque le muscle résistant à l'insuline est déjà surchargé de lipides provenant de taux plasmatiques élevés de NEFA, une partie de l'excès de NEFA est vraisemblablement détournée vers le foie, favorisant la stéatose hépatique et la dyslipidémie athérogène. L'hyperinsulinémie peut augmenter la production de triglycérides à lipoprotéines de très basse densité, augmentant les triglycérides. La résistance à l'insuline dans le muscle prédispose à l'intolérance au glucose, qui peut être aggravée par l'augmentation de la néoglucogenèse hépatique dans le foie résistant à l'insuline. Enfin, la résistance à l'insuline peut augmenter la pression artérielle par divers mécanismes.

Facteurs indépendants qui interviennent dans des composants spécifiques du syndrome métabolique

Au-delà de l'obésité et de la résistance à l'insuline, chaque facteur de risque du syndrome métabolique est soumis à sa propre régulation par des facteurs à la fois génétiques et acquis. Cela conduit à une variabilité dans l'expression des facteurs de risque. Le métabolisme des lipoprotéines, par exemple, est richement modulé par la variation génétique. Par conséquent, l'expression des dyslipidémies en réponse à l'obésité et/ou à la résistance à l'insuline varie considérablement. Il en va de même pour la régulation de la pression artérielle. De plus, les niveaux de glucose dépendent de la capacité de sécrétion d'insuline ainsi que de la sensibilité à l'insuline. Cette variation dans la régulation distale ne peut pas être ignorée comme un facteur important dans la causalité du syndrome métabolique.

Autres facteurs contributifs

Âge avancé affecte probablement tous les niveaux de pathogenèse, ce qui explique probablement pourquoi la prévalence du syndrome métabolique augmente avec l'âge. 6 Récemment, un état pro-inflammatoire a été impliquée directement dans la causalité de la résistance à l'insuline, ainsi que l'athérogenèse. Enfin, plusieurs facteurs endocriniens ont été liés à des anomalies de la distribution de la graisse corporelle et donc indirectement au syndrome métabolique. Ainsi, la pathogenèse du syndrome métabolique est complexe et offre des opportunités de recherches supplémentaires.

Critères de diagnostic clinique du syndrome métabolique

Au moins 3 organisations ont recommandé des critères cliniques pour le diagnostic du syndrome métabolique. 1,7-9 Leurs critères sont similaires à bien des égards, mais ils révèlent également des différences fondamentales dans le positionnement des causes prédominantes du syndrome. Chacun sera brièvement passé en revue.

APT III

Les critères de l'ATP III 1 sont présentés dans le tableau 1. Lorsque 3 des 5 caractéristiques énumérées sont présentes, un diagnostic de syndrome métabolique peut être posé. Le principal résultat clinique du syndrome métabolique a été identifié comme étant une maladie coronarienne/MCV. L'obésité abdominale, reconnue par l'augmentation du tour de taille, est le premier critère répertorié. Son inclusion reflète la priorité donnée à l'obésité abdominale en tant que contributeur au syndrome métabolique. Sont également répertoriés des triglycérides élevés, un cholestérol HDL réduit, une pression artérielle élevée et une glycémie élevée. Les seuils pour plusieurs d'entre eux sont moins stricts que ce qui est habituellement requis pour identifier un facteur de risque catégoriel, car plusieurs facteurs de risque marginaux peuvent conférer un risque considérablement accru de MCV. Une démonstration explicite de la résistance à l'insuline n'est pas requise pour le diagnostic, cependant, la plupart des personnes répondant aux critères de l'ATP III seront résistantes à l'insuline. Enfin, la présence d'un diabète de type 2 n'exclut pas un diagnostic de syndrome métabolique.

TABLEAU 1. Identification clinique ATP III du syndrome métabolique

Organisation mondiale de la santé

En 1998, un groupe de consultation de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a défini une classification provisoire du diabète qui comprenait une définition de travail du syndrome métabolique. 7 Ce rapport a été finalisé en 1999 et placé sur le site Web de l'OMS 8 (voir tableau 2). Le groupe de recommandations a également reconnu les MCV comme le principal résultat du syndrome métabolique. Cependant, il considérait la résistance à l'insuline comme un élément nécessaire pour le diagnostic. La résistance à l'insuline a été définie comme l'un des éléments suivants : diabète de type 2 altération de la glycémie à jeun (IFG) altération de la tolérance au glucose (IGT), ou pour les personnes ayant une glycémie à jeun normale (<110 mg/dL), une absorption de glucose inférieure au quartile le plus bas pour le population dans des conditions hyperinsulinémiques et euglycémiques. En plus de la résistance à l'insuline, 2 autres facteurs de risque suffisent pour un diagnostic de syndrome métabolique. Une pression artérielle plus élevée était nécessaire que dans l'ATP III. L'IMC (ou augmentation du rapport taille/hanche) a été utilisé à la place du tour de taille, et la microalbuminurie a été répertoriée comme un critère. L'exigence d'une preuve objective de résistance à l'insuline devrait donner plus de pouvoir pour prédire le diabète que l'ATP III, mais comme l'ATP III, la présence de diabète de type 2 n'exclut pas un diagnostic de syndrome métabolique. Un inconvénient potentiel des critères de l'OMS est que des tests spéciaux du statut glycémique au-delà de l'évaluation clinique de routine peuvent être nécessaires pour diagnostiquer le syndrome métabolique.

TABLEAU 2. Critères cliniques de l'OMS pour le syndrome métabolique *

Association américaine des endocrinologues cliniques

L'American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) 9 propose une troisième série de critères cliniques pour la syndrome de résistance à l'insuline (Tableau 3). Ces critères semblent être un hybride de ceux de l'ATP III et du syndrome métabolique de l'OMS. Cependant, aucun nombre défini de facteurs de risque n'est spécifié. Le diagnostic est laissé au jugement clinique. Lorsqu'une personne développe un diabète catégorique, le terme syndrome de résistance à l'insuline ne s'applique plus. Chez les patients sans IFG, une épreuve post-glucose de 2 heures est recommandée lorsqu'une anomalie est cliniquement suspectée. Trouver une glycémie anormale sur 2 heures améliorera la prédiction du diabète de type 2.

TABLEAU 3. Critères cliniques de l'AACE pour le diagnostic du syndrome de résistance à l'insuline *

Question du test de tolérance au glucose par voie orale

L'OMS et l'AACE incluent l'IGT, détectée par un test de tolérance au glucose par voie orale (OGTT) ou une provocation post-glucose de 2 heures, parmi les facteurs de risque du syndrome métabolique. L'ATP III ne l'a pas inclus en raison de l'inconvénient et du coût supplémentaires de l'OGTT dans la pratique clinique. Sa valeur ajoutée pour la prédiction du risque de MCV semble faible. Cependant, plusieurs participants à la conférence ont suggéré d'ajouter l'OGTT à la discrétion du médecin chez les patients non diabétiques présentant un syndrome métabolique défini par l'ATP III ou ≥2 facteurs de risque métaboliques (tableau 1). Plusieurs avantages potentiels ont été notés. Premièrement, en l'absence d'IFG, l'IGT pourrait être considéré comme un facteur de risque métabolique définissant le syndrome métabolique. Si l'IGT était ajoutée aux critères de l'ATP III, la prévalence du syndrome métabolique au-delà de 50 ans augmenterait de ≈5% (tableau 4). Deuxièmement, l'IGT comporte un risque accru de diabète de type 2. Troisièmement, l'hyperglycémie postprandiale chez un patient atteint d'IFG indique le diabète, une maladie à haut risque de MCV.

TABLEAU 4. Impact sur la prévalence du syndrome métabolique si une tolérance au glucose altérée plus 2 facteurs de risque ou plus est ajoutée à la définition du programme national d'éducation sur le cholestérol *

Syndrome métabolique comme condition à risque

Il semble évident qu'une affection caractérisée par de multiples facteurs de risque comporte un plus grand risque de résultats cliniques indésirables qu'un seul facteur de risque. Cette conclusion est implicite dans les équations de risque de Framingham, qui intègrent de nombreuses composantes du syndrome métabolique. Pour cette conférence, les chercheurs de Framingham ont examiné leur vaste base de données pour la relation entre le syndrome métabolique et le développement futur des maladies cardiovasculaires et du diabète. Leur analyse a été réalisée sur 3323 descendants de Framingham hommes et femmes (âge moyen, 52 ans) au cours d'un suivi de 8 ans.

Syndrome métabolique comme prédicteur de MCV

Les personnes atteintes du syndrome métabolique présentent un risque accru de maladie coronarienne. 10 À Framingham, le syndrome métabolique à lui seul a prédit ≈ 25 % de toutes les MCV d'apparition récente. En l'absence de diabète, le syndrome métabolique n'a généralement pas augmenté le risque de maladie coronarienne sur 10 ans à >20 %, c'est le seuil pour l'équivalent de risque de maladie coronarienne de l'ATP III. Le risque à dix ans chez les hommes atteints du syndrome métabolique variait généralement de 10 à 20 %. Les femmes de Framingham atteintes du syndrome métabolique ont eu relativement peu d'événements coronariens au cours du suivi de 8 ans, ce qui était dû en partie à la forte proportion de femmes de moins de 50 ans. Bien que le syndrome métabolique chez ces femmes semblait être accompagné d'un risque plus élevé de MCV/CHD, l'intervalle de confiance était large et les différences entre celles avec et sans syndrome métabolique n'étaient pas statistiquement significatives. Il est à noter que le risque de maladie coronarienne sur 10 ans chez la plupart des femmes de cette cohorte relativement jeune ne dépassait pas 10 %.

Les enquêteurs de Framingham ont ensuite examiné si le syndrome métabolique comportait un risque supplémentaire au-delà des facteurs de risque habituels de l'algorithme de Framingham. Les analyses ont été réalisées en incluant et en excluant les patients diabétiques. Plusieurs modèles ont été testés. Les résultats ont été comparés comme C statistiques. Les C statistique est la probabilité que le modèle utilisé place une personne dans le bon ordre, donnant la probabilité la plus élevée à celle qui développe la maladie qu'à celle qui ne la développe pas. Certains chercheurs considèrent que cette approche a des limites, notamment en raison de la forte contribution de l'âge seul à la C statistique. Néanmoins, il s'agit d'une méthode standard pour évaluer le pouvoir d'ajouter de nouveaux facteurs de risque aux équations à facteurs de risque multiples. Différents modèles ont été testés. Ceux-ci comprenaient (1) l'algorithme de Framingham standard, 11 (2) facteurs de risque du syndrome métabolique ATP III seuls, (3) les facteurs de risque du syndrome métabolique + l'âge, (4) les facteurs de risque habituels de Framingham + les facteurs de risque uniques du syndrome métabolique (obésité, triglycérides, glucose) et (5) facteurs de risque de Framingham habituels + syndrome métabolique en tant que variable unique. Lorsque les facteurs de risque habituels et les facteurs de risque uniques du syndrome métabolique étaient combinés, sur une base continue ou catégorielle, la fiabilité de la prédiction (C statistique) n'a augmenté que marginalement. Les résultats de cette analyse ont indiqué qu'aucun avantage n'est obtenu dans l'évaluation des risques en ajoutant les facteurs de risque uniques du syndrome métabolique ATP III aux facteurs de risque habituels de Framingham dans l'évaluation des risques. Il est probable que la plupart des risques associés au syndrome métabolique soient pris en compte par l'âge, la pression artérielle, le cholestérol total, le diabète et le cholestérol HDL. Au-delà de ceux-ci, l'obésité, les triglycérides et les niveaux de glucose (en l'absence de diabète) ont fourni peu de pouvoir de prédiction supplémentaire. La répétition de l'analyse incluant des patients diabétiques a eu peu d'impact sur la C statistique. La CRP sérique a peut-être un pouvoir prédictif indépendant au-delà des facteurs de risque habituels et/ou du syndrome métabolique, cependant, l'augmentation absolue du risque associé à une CRP élevée n'a pas été testée de manière adéquate.

Le syndrome métabolique comme prédicteur du diabète

Lorsque le risque de diabète d'apparition récente a été examiné pour la cohorte de Framingham, tant chez les hommes que chez les femmes, la présence d'un syndrome métabolique était hautement prédictive d'un diabète d'apparition récente. Près de la moitié du risque de diabète attribuable à la population pourrait s'expliquer par la présence du syndrome métabolique ATP III.

Le diabète comme facteur prédictif de MCV

Les données de Framingham ont montré que la plupart des hommes atteints de diabète présentaient un risque de maladie coronarienne de plus de 20 % sur 10 ans, tandis que les femmes dépassaient rarement le niveau de 20 %. Certaines autorités pensent qu'une meilleure évaluation des risques chez les personnes atteintes de diabète serait cliniquement utile dans la gestion des risques. Les chercheurs d'Oxford ont donc développé un moteur de risque (disponible sur le World Wide Web) 12 basé sur la grande base de données UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), qui avait >500 événements CHD durs. Il diffère de l'algorithme de Framingham en ce qu'il inclut une mesure de la glycémie et de la durée du diabète. Des enquêtes menées auprès d'autres populations diabétiques par des enquêteurs de l'UKPDS ont révélé que les équations de Framingham sous-estiment considérablement le risque de maladie coronarienne et d'accident vasculaire cérébral, alors que le moteur de risque UKPDS fournit une estimation plus robuste.

Implications thérapeutiques

Obésité et répartition de la graisse corporelle comme cibles de la thérapie

L'ATP III a recommandé que l'obésité soit la principale cible d'intervention pour le syndrome métabolique. Le traitement de première intention doit être une réduction de poids renforcée par une activité physique accrue. La perte de poids abaisse le cholestérol sérique et les triglycérides, augmente le cholestérol HDL, abaisse la tension artérielle et le glucose et réduit la résistance à l'insuline. Des données récentes montrent en outre que la réduction de poids peut diminuer les taux sériques de CRP et de PAI-1. La plupart des participants à la conférence ont estimé que l'obésité contribue de manière significative au développement du syndrome métabolique dans la population générale. Ils ont en outre reconnu que la gestion clinique devrait d'abord se concentrer sur les changements de mode de vie, en particulier la réduction de poids et l'augmentation de l'exercice. Même les participants qui ont souligné le rôle de la résistance à l'insuline dans la pathogenèse du syndrome métabolique ont reconnu que les changements thérapeutiques du mode de vie méritent la priorité. Certains participants se sont demandé si de tels changements pouvaient être mis en œuvre avec succès dans la pratique clinique. Pourtant, le potentiel d'avantage existe certainement la mise en œuvre est le défi.

Résistance à l'insuline comme cible du traitement

Si la résistance à l'insuline, qu'elle soit primaire ou secondaire à l'obésité, est dans la chaîne causale du syndrome métabolique, ce serait une cible attrayante. Certes, la réduction de poids et l'augmentation de l'activité physique réduiront la résistance à l'insuline. La résistance à l'insuline en tant que cible a attiré l'imagination de l'industrie pharmaceutique et la découverte de médicaments est en cours. Deux classes de médicaments sont actuellement disponibles pour réduire la résistance à l'insuline. Ce sont des sensibilisateurs à la metformine et à l'insuline tels que les thiazolidinediones (TZD).

La metformine est utilisée depuis longtemps pour le traitement du diabète de type 2. Dans UKPDS, la metformine a apparemment réduit les maladies coronariennes d'apparition récente chez les patients obèses atteints de diabète. Dans le programme de prévention du diabète, le traitement par la metformine a empêché (ou retardé) l'apparition du diabète de type 2 chez les personnes atteintes d'IGT. Il n'existe cependant aucune étude sur les critères d'évaluation des maladies cardiovasculaires chez les patients traités par metformine présentant un syndrome métabolique. Ainsi, à l'heure actuelle, la metformine ne peut pas être recommandée dans le but exprès de réduire le risque de MCV chez les personnes atteintes du syndrome métabolique.

Les TZD sont actuellement approuvées pour le traitement du diabète de type 2. Ils réduisent la résistance à l'insuline, modifient favorablement plusieurs facteurs de risque métaboliques et inversent les réponses artérielles anormales. Néanmoins, aucune donnée d'essai clinique n'existe encore pour documenter le bénéfice dans la réduction du risque de MCV. Ainsi, malgré les promesses, les TZD ne peuvent pas être recommandées à l'heure actuelle pour prévenir les MCV chez les patients atteints du syndrome métabolique ou du diabète.

Facteurs de risque métaboliques spécifiques comme cibles du traitement

Dyslipidémie athérogène

Bien que les statines soient généralement reconnues comme des médicaments anti-LDL, elles réduisent toutes les lipoprotéines contenant l'apolipoprotéine B. Des analyses récentes de sous-groupes d'essais sur les statines révèlent que les statines réduisent le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients atteints du syndrome métabolique. Les fibrates modifient également favorablement la dyslipidémie athérogène et peuvent réduire directement l'athérogenèse. L'analyse post hoc d'essais récents sur les fibrates suggère fortement qu'ils réduisent les critères d'évaluation des MCV chez les patients atteints de dyslipidémie athérogène et de syndrome métabolique. 13 De plus, des études cliniques démontrent que les profils de lipoprotéines anormaux sont doublement améliorés par une thérapie combinée statine-fibrate, mais à quel point cette combinaison réduit les événements cardiovasculaires au-delà des statines seules attend d'être démontrée par des essais cliniques contrôlés.

Tension artérielle élevée

Tout le monde s'accorde à dire que les patients hypertendus atteints du syndrome métabolique méritent des thérapies de style de vie pour réduire la pression artérielle. De plus, les médicaments antihypertenseurs doivent être utilisés conformément aux recommandations des lignes directrices sur l'hypertension. Aucune classe de médicaments antihypertenseurs n'a été identifiée comme étant uniquement efficace chez les patients atteints du syndrome métabolique.

État prothrombotique

Il n'existe aucun médicament ciblant le PAI-1 et le fibrinogène. Une approche alternative à l'état prothrombotique est la thérapie antiplaquettaire. Par exemple, l'aspirine à faible dose réduit les événements cardiovasculaires en prévention secondaire et primaire. Ainsi, l'utilisation de l'aspirine pour la prévention primaire chez les patients atteints du syndrome métabolique est prometteuse. Selon les recommandations actuelles, l'aspirine à faible dose présente un rapport efficacité/effets secondaires favorable lorsque le risque de maladie coronarienne à 10 ans est ≥10 %.

État pro-inflammatoire

Il y a un intérêt croissant pour le développement de médicaments pour atténuer l'état pro-inflammatoire. Plusieurs médicaments hypolipémiants réduiront les taux de CRP, ce qui pourrait refléter une action anti-inflammatoire.

Hyperglycémie

Lorsque les patients atteints du syndrome métabolique développent un diabète de type 2, ils courent un risque élevé de maladie cardiovasculaire. Tous les facteurs de risque de MCV doivent être intensivement réduits. De plus, les taux de glucose doivent être traités de manière appropriée avec des thérapies liées au mode de vie et des agents hypoglycémiants, au besoin, pour maintenir les taux d'hémoglobine A1c en deçà des cibles recommandées.

Conclusion

Les participants à la conférence ont convenu que les MCV sont le principal résultat clinique du syndrome métabolique. De plus, le risque de diabète de type 2 est plus élevé et le diabète est un facteur de risque majeur de MCV. Les critères ATP III fournissent un outil pratique pour identifier les patients à risque accru de MCV. Les critères de l'OMS et de l'AACE nécessitent d'autres tests de glycémie par voie orale en l'absence d'IFG et de diabète. L'IGT sur l'OGTT indique un risque plus élevé de diabète que le syndrome métabolique sans glycémie à jeun élevée. Plusieurs avantages potentiels font de l'OGTT chez ces patients une option attrayante à utiliser à la discrétion du médecin. Premièrement, en l'absence d'IFG, l'IGT pourrait être considéré comme un facteur de risque métabolique définissant le syndrome métabolique, en plus de présenter un risque accru de diabète de type 2. De plus, l'hyperglycémie postprandiale chez un patient atteint d'IFG dénote le diabète, une maladie à haut risque de MCV.

Indépendamment des critères diagnostiques utilisés, il est pleinement convenu que le changement thérapeutique du mode de vie, en mettant l'accent sur la réduction de poids, constitue le traitement de première intention du syndrome métabolique. Le traitement médicamenteux pour réduire directement la résistance à l'insuline est prometteur, mais les essais cliniques pour prouver la réduction des MCV font défaut. Chez les patients chez qui les changements de mode de vie ne parviennent pas à inverser les facteurs de risque métaboliques, il faut envisager de traiter les anomalies spécifiques de ces facteurs de risque avec des médicaments. L'utilisation de médicaments pour cibler les facteurs de risque doit être conforme aux directives thérapeutiques actuelles.

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Cette déclaration a été approuvée par l'American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee le 14 novembre 2003. Une seule réimpression est disponible en appelant le 800-242-8721 (États-Unis uniquement) ou en écrivant à l'American Heart Association, Public Information, 7272 Greenville Ave, Dallas, Texas 75231-4596. Demandez la réimpression n° 71-0274. Pour acheter des réimpressions supplémentaires : jusqu'à 999 exemplaires, appelez le 800-611-6083 (États-Unis uniquement) ou télécopiez le 413-665-2671 1000 exemplaires ou plus, appelez le 410-528-4121, télécopiez le 410-528-4264 ou envoyez un courriel [email protected] Pour faire des photocopies à des fins personnelles ou éducatives, appelez le Copyright Clearance Center, 978-750-8400.


Circulation systémique

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Circulation systémique, en physiologie, le circuit des vaisseaux alimentant le sang oxygéné et revenant du sang désoxygéné des tissus du corps, par opposition à la circulation pulmonaire. Le sang est pompé du ventricule gauche du cœur à travers l'aorte et les branches artérielles vers les artérioles et à travers les capillaires, où il atteint un équilibre avec le liquide tissulaire, puis s'écoule à travers les veinules dans les veines et retourne, via les veines caves, à l'oreillette droite du cœur. La pression dans le système artériel, résultant de l'action cardiaque et de la distension par le sang, maintient le flux sanguin systémique. La voie systémique est cependant constituée de nombreux circuits en parallèle, chacun ayant sa propre résistance artériolaire qui détermine le flux sanguin indépendamment du débit et de la pression globale et sans nécessairement les perturber. Par exemple, le flux sanguin dans le tube digestif augmente après les repas, et celui à travers les muscles qui travaillent augmente pendant l'exercice. Voir également circulation pulmonaire.


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